”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第47集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

當乳癌標靶CDK4/6治療出現抗藥性時 新型ADC藥物sacituzumab govitecan(商品名Trodelvy) 如何接續?

影片連結: https://youtu.be/hFrnXuJ_Xjo

2023年06月03日晚上20:00 開始

賀爾蒙受體陽性,第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)的轉移性乳癌約佔所有同期數乳癌的三分之二, 賀爾蒙治療是目前過去的標準治療。然而,多數賀爾蒙受體陽性轉移性乳癌最終仍然會表現出不同程度的抗藥性。抗藥性機轉之一就是腫瘤的細胞週期信號通路的啟動和改變。而細胞週期素激酶(cyclin-dependent kinases, CDK4與CDK6是調節細胞分裂周期的重要蛋白質; 標靶藥物CDK4/6抑制劑乃是通過抑制細胞的分裂週期，達到抑制癌細胞的分裂複製˴延緩賀爾蒙治療抗藥性的出現。目前賀爾蒙治療搭配CDK4/6抑制劑為賀爾蒙受體陽性,第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)的轉移性乳癌之第一線標準療法。台灣FDA已經核准三個CDK4/6抑制劑, 分別是愛乳適(ibrance)、擊癌利(kisqali)、捷癌寧(verzenio)。

天下沒有不散的宴席。當乳癌標靶CDK4/6治療出現抗藥性時，臨床上是如何應對的?今天讓我們從臨床試驗的實證來告訴癌友們，應該要如何接續後面的治療。

新型藥物Sacituzumab govitecan(戈沙妥珠單抗，商品名為Trodelvy)， 該藥物是一種抗體藥物複合體(ADC)，或是我喜歡稱之為抗體化療複合體藥物，該藥物主要以是針對Trop-2(人類滋養層細胞表面第二型抗原(Trophoblast cell-surface antigen 2)為標靶的單株抗體Sacituzumab，並且與化療藥物SN-38連結在一起該的抗體化療複合體藥物，如此可以增加對腫瘤細胞的專一性與治療效果，並降低全身性副作用。也可以藉由旁觀者效應，去毒殺Trop-2表達之乳癌細胞周遭的非Trop-2表達之乳癌細胞。

Trodelvy會選擇性結合在Trop-2表面抗原，TROP-2 在一般細胞表現較低，但在實體癌症細胞會大量表現，特別是在三陰性乳癌，荷爾蒙受體陽性乳癌細胞上也有此一蛋白的表達。TROP-2可以刺激癌細胞的生長。此外，在荷爾蒙受體陽性乳癌中，Trodelvy也因為獨特的對TROP-2表達之腫瘤細胞的專一性與治療效果與旁觀者效應，所以在荷爾蒙受體陽性乳癌的治療上占了很重要的角色。

2023 年 2 月 3 日美國食品藥品監督管理局(FDA) 又核准了 sacituzumab govitecan可以用於無法切除的局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體第2型 (HER-2)陰性的乳癌患者，在轉移情況下曾接受過的荷爾蒙治療和至少兩種額外的全身治療。

此項適應証主要是根據在 TROPiCS-02臨床試驗中評估了sacituzumab govitecan的療效。TROPiCS-02臨床試驗是一項多中心、開放標籤、隨機研究，收錄了 543 名無法切除的局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體第2型 (HER-2)陰性的乳癌患者，這些患者在以下任何的治療情況下病情還是出現惡化：CDK 4 /6 抑制劑、荷爾蒙治療和太平洋紫杉醇類化療。 患者在轉移性疾病中先前至少已經接受過兩種化療方案。

在 TROPiCS-02臨床試驗中患者按照1:1比例，被隨機分配接受 sacituzumab govitecan治療或是單藥化療。 單藥化療是由研究者在隨機化之前從以下選擇之一中：eribulin、vinorelbine、gemcitabine 或capecitabine。

在 TROPiCS-02臨床試驗中，還根據以下因素對隨機化進行分層：轉移性疾病的先前化療方案（2 線治療 與 3-4線治療）、是否有內臟轉移，以及是否在轉移情況下至少 6 個月的荷爾蒙治療。 患者接受治療直至病情出現失控，或者是出現不可接受的毒性。。

主要療效結果: sacituzumab govitecan組的中位疾病控制時間為 5.5 個月，而單藥化療組為 4 個月，sacituzumab govitecan可以較單藥化療降低疾病惡化的風險比高達34%。 接受 sacituzumab govitecan治療的患者的中位 整體存活時間為 14.4 個月，接受單藥化療的患者為 11.2 個月 ，sacituzumab govitecan可以較單藥化療降低死亡的風險比高達21%

在 TROPiCS-02 中接受 sacituzumab govitecan治療組的患者最常見的不良事件 (≥25%) 包括檢驗方面的異常，包括白血球計數減少 (比例為88%)、中性白血球計數減少 (比例為83%)、血紅素減少 (比例為73%)、 淋巴細胞計數減少 (比例為65%)、腹瀉 (比例為62%)、疲勞 (比例為60%)、噁心 (比例為59%)、脫髮 比例為(48%)、血糖升高 (比例為37%)、便秘 (比例為34%) 和白蛋白減少 (比例為32 %)。

目前推薦的 sacituzumab govitecan劑量為 10 mg/kg，在 21 天治療週期的療程中的第 1 天和第 8 天，給予靜脈輸注一次，直至病情出現失控，或者是出現不可接受的毒性。而CDK 4 /6 抑制劑治療失敗後、且使用過2種以上的化療患者，如果HER-2蛋白是沒有表達者，sacituzumab govitecan是一個可以考慮的治療選項。

至於HER-2蛋白屬於低表達、且指使用過1種以上的化療患者，則可以考慮另一種ADC藥物-Trastuzumab deruxtecan(商品名為優赫得、德喜曲妥珠單抗、 Enhertu，簡稱DS8201)。

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