作者／高祥豐（臺大醫學系畢業，在臺大內科及腫瘤內科接受完整的住院醫師訓練。曾於臺大雲林分院擔任主治醫師，目前於臺大醫院腫瘤醫學部擔任主治醫師，研究興趣為腫瘤治療與腫瘤免疫學。）

惡性腫瘤都是醫學界一個難解的疾病。對於轉移性末期癌症，化學治療及標靶治療可以有效的延長病患的生命，並增加生活品質。然而，惡性腫瘤終究會找到一條路，產生抗藥性，使得病患病情惡化，而走向人生的終點。如何有效地延長病患的生命，並追求臨床上治癒的可能性，一直是醫學界追求的目標。

免疫系統負責幫助人類抵抗外來病原的侵襲。然而，腫瘤細胞卻得以逃過免疫系統的攻擊而存活下來。為何癌症細胞可以逃脫免疫系統的攻擊，一直以來都是大家研究的課題。近年研究發現，癌症細胞藉由表現免疫節制點（immune checkpoint），來抑制免疫系統的攻擊。因此，藉由免疫調節點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）這類藥物的發現，使癌症治療於近年來獲得大幅的進展。以皮膚黑色素瘤為例，在過去，並未有好的方式可治療轉移性皮膚黑色素瘤，對於第四期的末期黑色素瘤病患，其平均存活期只有2年。然而，藉由使用ipilimumab（一種抗CTLA-4的免疫調節點抑制劑），可大幅增加病患治療的成效。在目前累積多年治療經驗後，約有接近20% 的病患，可藉由此藥物存活超過10年。在臨床上，已經很接近所謂的「痊癒」。然而，下一個問題是：剩下80%的病患，為何無法獲得同等的療效？

環境使老鼠產生差異
為何免疫反應在腫瘤病患間，會有不同的差異？在美國芝加哥大學的賈尤斯基（Thomas Gajewski）教授以及其團隊，在一個很偶然的情形下，發現了一個重要的機轉，以解釋個體間免疫功能的差異。實驗室內有兩位資深研究員，將同一種老鼠的黑色素瘤細胞，注射到同種之老鼠皮膚內。原本預期兩位研究員的實驗結果應該會很相似。然而，他們卻意外發現，兩位研究員間，其中一位研究員的老鼠身上的腫瘤，總是長得比較慢。但是兩位都是很資深的研究員，技術上應該是一樣純熟。所以，究竟是什麼原因，造成此差異？


在仔細比較兩位研究員的研究方法後發現，原來兩位研究員雖然是使用相同的腫瘤，相同品系的老鼠。但是兩位研究員是從不同的公司購買老鼠來做實驗。然而，相同品系的老鼠，在不同公司的繁殖下，會產生什麼差異呢？他們假設：不同公司間，繁殖環境的差異使得兩個老鼠間產生差異。影響了腫瘤的生長。

要如何驗證這個假設呢？首先，他們把A 公司，腫瘤長得比較慢的老鼠，和來自B 公司，腫瘤長得比較快的老鼠，一起豢養。結果發現，A 與B 公司的老鼠，在一起生活後，腫瘤生長的速度竟然趨向一致。且A、B 老鼠的腫瘤內，淋巴球浸潤的狀況也相似。因此看來，腫瘤生長速度的差異，確實跟環境有關。那下一個問題是：繁殖環境的差異，是來自於哪裡？最有可能的差異，是來自環境中的細菌。兩家公司飼養環境中，細菌的差異，改變了老鼠腸道內細菌的種類與分布。可能也因此改變老鼠抵抗腫瘤的能力。

腸內菌改變免疫功能
為了證明環境中腸道內的細菌影響了老鼠抵抗腫瘤的能力，他們將A老鼠的糞便，餵食給B老鼠吃。B老鼠在吃了A老鼠的糞便後，其腫瘤生長的速度便減慢，且跟A老鼠身上的腫瘤生長速度類似。而在B老鼠的腫瘤內，淋巴球浸潤的數量也增加了。而若讓A老鼠吃B老鼠的腸道內細菌如何協助我們對抗腫瘤？ 糞便，則不影響A老鼠原先較慢的腫瘤生長速度。因此在這實驗中，實驗團隊發現到，應該是一些在A 老鼠糞便中存在的細菌，但是在B老鼠中缺乏的細菌，改變了腫瘤生長的速度。

接著，他們研究B老鼠在吃了A老鼠的糞便後，糞便內菌叢的改變。利用生物資訊學（bioinformatics）的分析，他們發現到，在B老鼠的糞便內，雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）這類細菌會逐步增加，且其增加的速度和腫瘤內的淋巴球浸潤數量相同。他們接著餵食B老鼠吃雙歧桿菌屬，其腫瘤生長的速度會減緩。若餵食B老鼠吃雙歧桿菌屬，且同時給予免疫調節點抑制劑，則腫瘤生長的速度會減緩更多。至於雙歧桿菌屬是如何影響免疫功能的呢？實驗團隊最後發現，雙歧桿菌屬是藉由影響樹突細胞（dendritic cell），而改變了免疫功能，影響了老鼠對抗腫瘤的能力。

能否藉此增進人類免疫力？
由此實驗我們可以得知，在老鼠的實驗中，腸道內細菌的細菌分布以及種類，確實會影響老鼠對抗腫瘤的能力。賈尤斯基團隊的研究也開啟了許多對於人類癌症與腸內菌研究的課題，例如：這樣的現象是否也適用於人類的癌症？對於人類而言，是不是某些特定的腸內菌可以預防，或減緩癌症發生的進程？是不是部分細菌可以促進免疫抗癌治療的效果？如果額外補充此類細菌，是不是可以增加人類接受免疫治療的效果？雙歧桿菌屬常被用於優酪乳的製造，那病患多喝優酪乳是否也可以增加療效？相信在接下來這幾年，這些問題都有機會獲得解答。


延伸閱讀
Sivan, A. et al., Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy, Science, Vol. 350(6264): 1084-9, 2015.

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