血液腫瘤科 陳駿逸醫師

癌症免疫治療是藉由活化人體的固有免疫系統來識別和消除癌細胞。但癌細胞會產生抑制蛋白來減少人體固有免疫系統的免疫反應，並且可以藉此逃避人體固有免疫系統的免疫監視。

而目前癌症免疫治療包括免疫藥物療法及免疫細胞療法，在治療多種癌症類型（包括黑色素瘤、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、肺癌和膀胱癌）方面都顯示出有希望的成果。

癌症免疫治療藥物具有阻斷這些蛋白質的能力，從而促進免疫系統有效識別和消除癌細胞。腫瘤免疫療法最重要的意義在於其能夠利用免疫系統的巨大潛力來摧毀癌細胞。與化學療法和放射療法等不加區別地傷害正常細胞和癌細胞的傳統癌症治療不同，免疫療法選擇性地針對癌細胞，並使正常細胞免受傷害。因此，這癌症免疫治療有望成為癌症患者更有效、毒性更小的治療方式。

免疫細胞療法也是一種癌症免疫治療方法，例如用在癌友完成手術後，於輔助性化療/放療期間、甚至之後，使用抗腫瘤免疫細胞來靶向患者的殘留疾病，將有助於減少癌症的復發與遠端轉移，提高存活率。

癌症的發⽣和惡化往往也伴隨著腸道微⽣物群優質生態的破壞，而且不佳的腸道微⽣物群對癌症發⽣和進展的影響變得越來越明顯，影響局部和遠端腫瘤的腫瘤微環境。它甚⾄被認為在對抗癌症的標準治療與免疫治療過程中發揮著重要作⽤，有助於癌症的標準治療與免疫治療各種癌症類型的治療結果提升，且具有⻑期的有效性和。

研究也發現腸道益生菌高度多元性的癌症患者，對癌症的標準治療以及免疫療法(包括CIK細胞治療)，都會有顯著較好的治療效果與存活率，待其影響的程度與方向會有個體上的⾼度特異性。因為當癌友個體所需的抗癌益生菌種類越多，腸胃道與全身的免疫力會隨之提升，包括抗癌相關的干擾素與細胞激素的製造也會增加，且腫瘤微生物環境中的抗癌免疫細胞的活性也會越強。透過自動化微流體生物晶片分析癌友的血液，智能化分析哪些益生菌的組成是能夠有效提升抗癌免疫指標，進而配對出的個人化益生菌，開始定期服用，使其定植於腸胃道系統，更能提升癌症的標準治療以及免疫療法的治療反應。當人體免疫力越好，免疫細胞與癌細胞的作戰就越強烈，而癌症免疫療法的治療效果就越好。

透過自動化微流體生物晶片分析癌友的血液，智能化配對出的個人化益生菌，對腸道微⽣物群有普遍的正⾯影響，在激活免疫系統以抑制腫瘤⽣⻑⽅⾯發揮著

⾄關重要的作⽤，所以個人化益生菌更能夠作為協同癌症的標準治療以及免疫療法的living drugs。

接下來，我會對目前使⽤益⽣菌來提⾼癌症免疫治療效果的最新進展，進行整理，並且對益⽣菌、腸道微⽣物群和癌症之間的動態相互作⽤提供有一些淺見。希望能夠透過了解這些複雜的關係，讓我們解鎖益生菌的製備，更需要個體化的去進行配對，方能優化癌症免疫療法的效果。

腸道微⽣物群與⼈類健康之間複雜的交互作⽤，最近已成為令科學界熱衷的研究領域。而當今最夯的癌症免疫治療，就是⼀種透過刺激⾝體對抗腫瘤的特異性免疫反應，利⽤癌細胞對免疫抑制作用的解煞車作用，和刺激免疫細胞毒殺功能，來達到⻑期控制腫瘤的成效關注。縱使立論非常精實，但⼤量研究證據證實，在各種類型的癌症中，都會有一定程度的比例個體可能不會對癌症免疫治療有顯著的治療反應，並且會因癌症免疫治療⽽產⽣副作⽤。

為何癌症免疫治療反應會有如此個體上的差異，甚至有人會未蒙其利、先受其害了?個體體內腸胃道微生物群的分布(也有人稱之為菌相)，基本上就會有個體上的差異，而且腫瘤生成的微環境更是有個體上的差異，甚至不同部位的腫瘤間也存在高度的異質性，再加上免疫細胞於腫瘤微環境之間與癌細胞的相互作用，更是呈現動態性的變化，更可以說是個體之間的差異性極高。這些或許可以解釋癌症免疫治療反應為何會有如此個體上的差異。

腸胃道微生物群會高度地影響宿主免疫力的維持與調節。但個體的飲⾷、生活習慣、地理和健康狀況會影響個體的腸道微⽣物群組成的差異。大體來說，健康者的腸胃道微生物群會保持動態的平衡；但腸道菌叢的平衡⼀旦被擾亂，就會導致宿主喪失多種功能，包括屏障功能、免疫功能、發炎等，抵抗力下降，造成代謝系統的紊亂(例如:肥胖和2 型糖尿病)，誘發發炎相關的多種疾病與⾃體免疫疾病，例如:肥胖和⾷物過敏，濕疹，氣喘；甚⾄惡性腫瘤的⽣⻑。

腸胃道微生物群目前認為可緩解各種不健康狀況和疾病。腸胃道微生物群透過交互作用來調節腸道的免疫功能，影響免疫細胞的分化、活化、增殖和分泌。多項研究結果揭⽰了腸道微⽣物群對促進或抑制腫瘤的發展有一定角色，例如:⼤腸桿菌、糞腸球菌、核梭桿菌和脆弱擬桿菌，都被證明在大腸直腸癌的發展有潛在的致癌作⽤，這些細菌可能透過促進發炎和抑制免疫反應來幫助癌細胞的⽣⻑，且已被證明會導致大腸上⽪細胞 DNA 的損傷。

而有益的腸胃道微生物群在增強癌症免疫療法和更好地抑制腫瘤生長方面上也發揮著了至關重要的作用。一方面，益生菌可以調節腸道菌叢的菌相和免疫力，提升人體對癌症免疫治療的反應。另一方面，益生菌也可以轉移到腫瘤部位，並發揮其免疫抑制腫瘤的作用。有明確證據表明，腸道微⽣物群在塑造免疫系統中發揮著⾄關重要的作⽤，與先天性和適應性的免疫有密切相關性，並且可以影響免疫檢查點抑制劑在各種癌症類型中的臨床療效和不良反應。

益⽣菌可以透過競爭性排斥、產⽣抗菌物質（包括勝肽、細菌素和丁酸鹽），以

及改變腸道環境的多種機制，去抑制腸道內病原菌的定植和增殖；且可以增加腸道中產⽣短鏈脂肪酸 (SCFA) 的微⽣物的豐度。此外，腸道微⽣物的副產物會影響免疫細胞的新陳代謝和訊號傳導。

益⽣菌在維持腸道通透性和增強腸道屏障功能⽅⾯。發揮正面的作⽤；透過促進黏液分泌、增加緊密連接蛋⽩或降低腸道通透性來實現這⼀⽬標。研究發現⿏李糖乳桿菌可直接與腸道上⽪細胞相互作⽤，並維持上⽪屏障的完整性，透過影響其分化來調節腸道的免疫功能。植物乳桿菌 BMCM12 可以分泌細胞外蛋白，削弱病原體的黏附，進而保護腸道的屏障。

再者，益生菌也透過與多種細胞類型（包括腸道上⽪細胞、樹突細胞、T 細胞和 B 細胞）的相互作用，影響這些細胞的分化活化、增殖和分泌，從而調節腸道免疫功能。益生菌上可以透過 Toll 樣受體與固有層相關的腸道上⽪細胞或免疫細胞結合，而這種相互作用會導致不同細胞激素和趨化因子的釋放，激活先天免疫反應和T細胞釋放細胞因子，刺激黏膜免疫細胞，增加腸固有層中IgA+細胞的數量，從而加強和維持身體黏膜區域的免疫監視，促進體液免疫機制的成熟。益生菌還可以增加腸道固有層中巨噬細胞和樹突細胞的數量，並在特定時間範圍內增強其功能。

益生菌還可以增加有益細菌的豐度、並且透過改變腸道微生物群的組成和多樣性，進而影響癌友的免疫反應。例如雙歧桿菌混合物的治療可以改變腸道微生物群落，顯著地增加其他益生菌物種的數量；而乳酸桿菌、Kosakonia 和克羅諾桿菌等有益細菌可以產生代謝物，包括 SCFA(短鏈脂肪酸)，有利於抗癌免疫的調節。

此外，改變的共生菌群落會增強了粒線體和腸道內 Tregs (調節性T細胞，一種主導抗癌免疫力下將的免疫細胞)所分泌 IL-10 所介導的代謝和免疫抑制功能的適應性，這些會有助於在 CTLA-4 阻斷藥物維持患者的區域免疫的穩定性。而Tregs (調節性T細胞)是益生菌發揮其抗癌作用的關鍵機制。此外，梭菌屬內的物種，包括 F. prausnitzii(普拉梭菌)，很可是能透過產生短鏈脂肪酸來促進 Treg 的分化。而益生菌之所以可以緩解新生兒/嬰兒發炎性疾病和異位性皮膚炎的機制，也與調節Tregs以及黏膜內的樹突細胞功能有關。

除此之外，更新一代的益生菌，例如: F. prausnitzii或 A. muciniphila，可能會對腸道具有更好的適應性，可以用於緩解肥胖、發炎性腸道疾病和癌症，F. prausnitzii在哺乳動物免疫系統的發育和活化 CD4+ T 細胞方面上面，也發揮著關鍵作用。F. prausnitzii可以增強癌症免疫治療的效果，並減少其副作用。此外，A. muciniphila 的存在可以提高 PD-1 免疫藥物治療肺癌患者的臨床療效。

益生菌透過調節腸道微生物組來增強腫瘤免疫治療。腸道微生物群對宿主先天性和適應性免疫系統的發育和成熟，發揮關鍵的作用。鑑於微生物組的適應性特徵，調整腸胃道微生物群最近已成為一種有吸引力的方法，有可能解決患者對癌症免疫療法的抗藥性。定植個人化益生菌對腸道菌叢有積極的調節作用，已及其對癌症免疫療法有促進的作用。

目前發現 A. muciniphila 可以介導癌症免疫療法和治療反應之間的關聯。偷過將對無癌症免疫療法反應者。給予 A. muciniphila個人化益生菌，可以透過介素 12 所依賴性機制來恢復 PD-1 免疫藥物的有效性。這個過程同時也促進了 CCR9 +CXCR3+CD4+ T 淋巴細胞募集到上皮腫瘤中。

一項研究發現，李糖乳桿菌可以改善樹突細胞的功能以及強化 CD8+ T 細胞向腫瘤微環境聚集，成功對抗癌細胞的免疫抑制，並阻礙肺部轉移腫瘤的植入。

此外，補充戊糖乳桿菌 Probio-M9 益生菌，會因此增加乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益微生物，促進腸道中丁酸等有益抗癌的代謝物的產生，進而增強了抗PD-1免疫治療藥物的反應。

另一項研究發現，口服雙歧桿菌，發現來自結腸的雙歧桿菌會在腫瘤部位積聚，並透過 STING 途徑增強局部抗 CD47 免疫藥物的治療。也有人以口服餵食給予 Alistipes shahii 與共生雙歧桿菌（包括短雙歧桿菌和長雙歧桿菌）的組合，可以恢復針對在黑色素瘤中，可以促進抗腫瘤免疫力並增強抗 PD-L1免疫藥物的治療的有效性。

腸胃道微生物中的益生菌，是一大群活在我們體內、有益於我們健康的小朋友。它們可以調節腸道功能，增強免疫功能，抑制腫瘤細胞的生長和擴散。近年來，大量研究證實益生菌可以透過多種方式與免疫檢查點抑制劑（如PD-1、PD-L1或CTLA-4抗體）與其他癌症標準治療發揮協同作用，調節癌症患者的免疫反應，增強癌症標準治療療效和耐受性。一方面，益生菌可以透過促進腫瘤部位免疫激素的分泌，來調節癌症患者的腸道菌叢和腫瘤免疫微環境，進而影響身體對癌症標準治療的反應，減輕癌症標準治療帶來的治療副作用。另一方面，益生菌還可以遷移到腫瘤部位，刺激免疫細胞激素的分泌，因此發揮抑制腫瘤的作用。

藉由個人化益生菌的檢測與配對，可以釐清腸胃道微生物、腫瘤微環境和癌細胞之間錯綜複雜的關係，可以獲得潛在個體化癌症治療的有力幫手，包括強化免疫和標準治療，可以最大化地發揮協助提升原本標準抗癌治療功效的角色。

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