鑑於大腸直腸癌在國人的發生率節節高升，有越來越多的結直腸癌治療後的存活者，如何使用方法來改善患者的長期生存結果，對許多人而言是一個癌後生活中，除了時時刻刻擔憂癌魔復發之外，最應該高度優先被關心的事項。

最近在特定癌症上取得驚人成功的免疫檢查點抑制劑療法，再次確定免疫調節的新策略，更有效地利用免疫系統來對抗癌症是可以實現的。

越來越多的研究證實，飲食和生活方式對大腸直腸癌存活率有相當大的影響。反過來，飲食和生活方式調整進而塑造腸道微生物群，這與大腸直腸癌發病率和進展息息相關，並在部分癌症上發現可以預測患者對免疫療法的反應性。儘管有長期研究證據證實，飲食和生活方式以及腸道微生物組等原因，會影響宿主腸道和全身的免疫系統，但是生活方式改變在增強抗癌免疫反應中的潛在作用，目前有許多患者仍然不清楚。在這裡，陳駿逸醫師回顧了有關如何通過運動和飲食免疫和微生物機制的調整，進而改善大腸直腸癌的最新看法，並提出幾個關鍵事項。

免疫力對大腸直腸癌存活率的影響

上個世紀的50年代，Paul Ehrlich最早提出了癌症免疫監視的概念，以及日後演變成Schreiber在2002年闡明的癌症免疫編輯的概念，在過去的幾年，科學家認識到宿主免疫有雙重作用，作為外在的腫瘤抑制因子與腫瘤生長和進展的促進因子。最近發現某些免疫細胞（例如，Th17細胞4和調節性T細胞[Tregs]）功能上的異質性，取決於免疫和微生物背景，以及細胞毒殺性T細胞淋巴細胞和免疫檢查點表達之間的平衡，會深遠地影響中大腸直腸癌的存活率。這些背景資料都突顯了人體的免疫系統具有可塑性，可以透過某些方式來改善免疫系統，進而提升活抗腫瘤免疫力，和減少腫瘤造成的免疫力抑制與逃避免疫監視。

茲列舉強化免疫力5大口訣改善大腸直腸癌存活率

免疫提升有5寶

運動始終是個寶

優質脂肪不可少

維生素D一起跑

膳食纖維有更屌

喝杯咖啡會更好

腸癌人生無限好

1.運動始終是個寶

一些觀察性研究一致地確定了大腸直腸癌診斷前後的體能活動以及較低的復發和死亡風險之間呈現出劑量依賴關係，。

此外，從診斷前到診斷後，任何增加大腸直腸癌患者之體能活動水平與未改變體能活動水平，或在診斷前無體能活動或是體能活動不夠的患者相比，死亡率有明顯地降低。

此外，臨床證據顯示運動確實有益於放療和化療療效的提高，以及減少癌症和治療相關的副作用，包括惡病質、抑鬱、焦慮和認知功能障礙問題。

多中心隨機性對照性的臨床試驗的結果，也發現大腸直腸癌治療後存活者的結構化運動計劃的可行性，以及運動後對各種健康相關健康參數的益處。

運動可以透過物理（例如，增加的血流量，血管床上的剪切應力和交感神經激活）和內分泌（例如，應激激素和肌細胞因子）機制，來調節腫瘤生長動力學和代謝。運動還可以誘導增加腫瘤微環境中先天的和細胞毒殺性免疫細胞的動員和浸潤的作用，而促進抗腫瘤免疫增強。例如，最近一項研究發現，運動增加了自然殺手細胞，從而在不同的小鼠腫瘤模型中，使腫瘤生長體積減少高達 60％。

此外，鑑於腫瘤代謝與免疫之間有著密切聯繫，體能活動還可以通過減少代謝副產物的產生，來調節腫瘤免疫的抗原性。例如，運動已經被證明可以降低腫瘤內乳酸的水平，乳酸是有氧糖酵解的副產物，其在大多數腫瘤中由於代謝機制異常化而增強。乳酸可以通過其免疫抑制作用來促進腫瘤生長，包括造成自然殺手和T細胞的活性受損，T細胞運動受損以及促腫瘤相關巨噬細胞的活性增加。

此外，運動可以改變腸道微生物群來改善免疫和代謝狀態穩定性。如果與具有相似體重指數(BMI)的健康者作對照相比，專業運動員被發現具有更多樣化的糞便微生物群與具有免疫益處的代謝途徑其相關次級代謝產物的增加，例如短鏈脂肪酸。

短鏈脂肪酸，包括丁酸鹽，乙酸鹽和丙酸鹽，是纖維的細菌發酵產物之家族成員，並且作為大腸之調節T細胞穩定的關鍵調節劑，而且也是負責腫瘤生長和遷移基因的表達。

2.優質脂肪不可少

大腸直腸癌患者診斷後，有較高的海洋性ω-3脂肪酸攝食者與較低者相比，其復發風險和總體大腸直腸癌患者之特異性死亡率較低。確診後增加海洋性ω-3脂肪酸攝食量的患者，生存期明顯長於未改變或海洋性ω-3脂肪酸攝取量減少的患者。

研究證明，手術前海洋性ω-3脂肪酸(2g / 天)，可以降低大腸直腸癌患者併發肝轉移患者的死亡率。此外，一些臨床研究證明海洋性ω-3脂肪酸可以有效改善癌症惡病質。

海洋性ω-3脂肪酸的抗癌作用可能與其抗發炎活性有關，其通過以花生四烯酸和脂筏結構和功能的改變為，這些變化減少炎性類二十烷酸（例如，前列腺素E2）和趨化因子（例如，C-C基序趨化因子配體2）的產生，消除Tregs和髓源衍生幹細胞(MDSC)所介導的免疫抑制，進而增強抗腫瘤免疫。另外也會改變腸道微生物群的來恢復免疫力。

與其他脂肪相比，海洋性ω-3脂肪酸導致更高的腸道微生物群多樣性，改善ω- -6脂肪酸或抗生素所造成的腸道菌生態失調有關。 海洋性ω-3脂肪酸也被證明可以增加抗炎菌的豐富度，例如產生短鏈脂肪酸的細菌（主要是乳酸桿菌和雙歧桿菌），並減少促發炎細菌和腫瘤助力細菌的豐富度，例如產生脂多醣的細菌（例如，大腸桿菌（Escherichia coli））和核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）。F nucleatum反而會加強腫瘤對免疫的逃避，抑制自然殺手或T細胞的抗腫瘤防禦功能，以及藉由調節E-鈣粘蛋白/ b-連環蛋白途徑來造成癌細胞進展和轉移。

相反，已經發現共生細菌雙歧桿菌通過調節樹突細胞的活化和增強CD8 + T細胞的免疫應答，來改善免疫檢查點抑制劑療法的功效。這些實驗和臨床數據共同支持海洋性ω-3脂肪酸輔助或與正規癌症治療統合的潛力，消除免疫抑制和改善抗腫瘤免疫應答，來改善大腸直腸癌存活率。

3.維生素D一起跑

在大腸直腸癌診斷之前和之後，如果血液中有更高水平的維生素D，與不同期大腸直腸癌的存活率提升是有關的。

最近的研究報告了高劑量維生素D輔助治療轉移性大腸直腸癌患者，對疾病控制有益處。維生素D通過結合維生素D受體來調節許多基因的轉錄，從而發揮抗癌活性，包括抗增殖，誘導分化和凋亡，抑制血管生成和抗發炎反應。在這些機制中，維生素D的免疫調節作用特別引人注目，這是由於免疫細胞具有局部合成和代謝生物活性維生素D的能力，以及維生素D對各種自體免疫和傳染病有益處。維生素D受體在各種免疫細胞中均有表達，介導維生素D信號傳導以調節先天性和適應性免疫反應，包括調節Th1 / Th2細胞活性，干擾樹突細胞的成熟和分化，減少Treg增殖，以及控制T-細胞抗原受體信號傳導因而可降低因為爆發性T細胞增殖相關的免疫病理學風險。這些數據共同支持維生素D具有免疫穩定的關鍵調節劑的作用。這個因素可能與大腸直腸癌特別相關，因為大腸經常接觸化學和細菌致癌物質。事實上，高維生素D飲食已被證明於小鼠模型中可以降低細菌誘發之結腸炎和大腸癌的癌症發病率，而維生素D補充劑可減少促腫瘤的炎症反應。此外，高維生素D水平與大腸直腸癌風險較低有關聯，特別是對於具有強烈免疫反應和CD3 + T細胞高度浸潤的大腸直腸癌尤為明確之抗癌效應，透過腫瘤 - 宿主相互作用支持維生素D在癌症免疫預防中的作用。與維生素D的免疫調節作用一致。

最近宿主 - 微生物群關聯的全基因組研究發現，維生素D受體基因中最重要基因座中的變異，與整體腸道微生物變異和個體細菌的豐富度以及胃腸道和免疫相關組織和細胞的功能有相關。

4.膳食纖維有更屌

大腸直腸癌診斷後更高的膳食纖維攝入量，特別是來自穀物和全穀物的攝取量，會提升大腸直腸癌存活率。大腸直腸癌診斷後較診斷前增加纖維攝入量水平的患者，其生存率也顯著提高。這些研究結果表明，對罹患大腸直腸癌後之高纖維攝取的影響可能超出對大腸直腸癌發病率的保護作用，並有助於癌症建立更好的預後。

除了改善胰島素敏感性和脂質的代謝益處外，纖維還具有對全身和局部免疫的調節作用。高纖維或全穀物飲食已經證明可以降低循環發炎反應之標誌物。此外，可溶性纖維可以通過腸道細菌發酵成短鏈脂肪酸，會影響腸道免疫應答的調節。作為正常結腸細胞的主要能量來源，由於Warburg效應，丁酸鹽在大腸直腸癌細胞中代謝程度較低，並在細胞核中累積以下調表觀基因。通過組蛋白去乙酰化酶表達的抑制去關閉許多癌症相關基因。此外，丁酸鹽也被證明與G蛋白偶聯受體相互作用，以促進大腸內巨噬細胞和樹突狀細胞的抗發炎特性。

實際上，攝取纖維會透過豐富具有潛在抗發炎和抗大腸直腸癌特性的雙歧桿菌，來預防西方化飲食所誘導大腸黏膜層的缺損。

5.喝杯咖啡會更好

最近的兩項前瞻性研究發現，大腸直腸癌診斷後增加咖啡攝取量，復發率會降低，生存率會提高。這一發現與過去報告的習慣性咖啡消費對代謝調節、第2型糖尿病、心血管疾病、肝臟疾病、全因性死亡率和幾種癌症（包括大腸直腸癌）發病率的益處是一致的。咖啡中含有的植化物，例如:二萜、蛋白黑素和多酚，都是已知的抗氧化劑，可以防止細胞的惡性轉化和生長。此外，咖啡中發現有各種多酚（例如綠原酸）具有抗癌細胞增殖、抗血管生成和抗轉移的作用。

此外，咖啡是與腸道微生物群的多樣性增加之主要相關飲食因素之一，咖啡對宿主 - 微生物相互作用是有益處。

結論:

儘管有大量證據支持飲食和生活方式調整對大腸直腸癌發病率有重要性，但鮮為人知的是，關於飲食和生活方式調整對確定的癌症患者的生存的影響，要注意的是大多數現有的證據都來自於觀察性研究的報告。此外，雖然初步數據支持環境因素、腸道微生物組成和大腸直腸癌的免疫系統之間有潛在相互作用，但人類的直接數據仍然非常有限。需要進一步研究以進行調查幾個方向。

（1）這些外在因素如何影響腫瘤相關的免疫反應和如何預測免疫療法的效果，可能需要通過精心設計的生物標誌物臨床試驗和治療試驗;

（2）飲食與腸道微生物群如何一起形成和與腫瘤免疫微環境相互作用，影響腫瘤生長和遠處轉移;

（3）基於生活方式的策略，如何與其他抗癌療法（如免疫療法和手術）協同作用，用以降低術後復發率，並優化治療效果。

最後，還是要強調"5大口訣強化免疫力"

免疫提升有5寶

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腸癌人生無限好

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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