血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

在過去的二十年裡，再生醫療(Regenerative medicine)為我們提供了一個治療神經退化性疾病潛在有效、且無與倫比的平台，其中以間質幹細胞（MSCs）最有前景，因為它們可以分化為多巴胺能神經元並產生神經營養物質，至於幹細胞修復神經元損傷的確切過程尚不太清楚，而 MSC 所衍生的外泌體被認為在帕金森氏症治療中的應用，最具有爆發力。

來自內體複合物胞外囊泡，根據胞外囊泡的大小、貨物和來源，可以分為三類：外泌體、微泡和凋亡小體。在胞外囊泡中，外泌體是最小的群體；它們的大小為 30 至 150 奈米，可以透過離心從所有體液（如母乳、血液、尿液、羊水和滑液、腹水和胸腔積液）中提取出來。

外泌體可以由大多數細胞系分泌，包括神經元、免疫細胞、上皮細胞和內皮細胞，並且外泌體具有與供體細胞相似的胞漿物質和磷脂雙層。而外泌體的脂質雙層膜，除了構成膜的穩定性和耐久性之外，還參與目標細胞的吸收、融合等其他活動。例如外泌體的脂質雙層膜之磷脂醯絲胺酸（PS）由於其增強的靈活性而參與外泌體的發芽和融合。

外泌體包括來自細胞內區域（如質膜、內體途徑和細胞質）的特定蛋白質體集合。信使 RNA (mRNA) 和微小 RNA (miRNA) 也都存在於外泌體中，外泌體可以將遺傳訊息攜帶至目標細胞。

帕金森氏症是一種進行性嚴重的中樞神經系統的 神經退化性疾病。此病最突出的特徵是黑質細胞減少和α-突觸核蛋白的積累，特別是在腦幹、脊髓和皮質區域。除了藥物治療帕金森氏症外，還可以考慮其他療法，例如手術、細胞療法和雷射療法。如前所述，miRNA 等核酸是外泌體的重要組成部分，過去的研究發現，包括帕金森氏症在內的多種疾病，都涉及基因表現的改變，特別是在 miRNA 階段，所以外泌體產生的 miRNA 也被認為是可能帕金森氏症的診斷標記和治療藥物的標靶。

既然外泌體的定義是源自於間質幹細胞(MSCs)的奈米級顆粒，那麼人們可能會得出這樣的結論：它們實際上是以旁分泌的方式去介導間質幹細胞功能的介質。

與其他外泌體類似，間質幹細胞衍生的外泌體可以運輸複雜的脂質、蛋白質和核酸。間質幹細胞 衍生的外泌體由於其酵素含量高、而特別適合此等作用 ，這是因為許多酵素的催化活性會受到組織微環境影響的回饋機制所控制。

透過提供催化活性酶來支持組織的穩定狀態，間質幹細胞衍生的外泌體能夠在一定程度上恢復正常組織功能，但這種推測應該透過前瞻性研究來驗證。

酵素的活性與其作用物和產物的相對濃度成正比，當作用物和產物的濃度達到平衡時，酵素的活性就會停止。由於損傷引起的作用物和產物相對濃度的變化，預計與損傷程度會成正比，因此外泌體會建構與損傷嚴重程度成比例的生物反應。相反，改善損傷後會恢復作用物和產物的平衡，導致間質幹細胞之酶活性的終止。因此，外泌體以酵素為中心的修復特性會降低了劑量過量或劑量不足的可能性。

間質幹細胞產生的外泌體含有細胞激素和生長因子，例如 IL-6、IL-10、HGF 和 TGFβ-1；它們都具有調節免疫系統的作用。在間質幹細胞衍生的外泌體中發現了相當數量的細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑 (EMMPRIN)、基質金屬蛋白酶 9 (MMP-9) 和 VEGF；這些對於誘導血管的生成都很重要，這對於組織修復是至關重要的。在間質幹細胞衍生的外泌體中發現了許多 miRNA，參與生理和病理途徑，例如生物體發育、表觀遺傳調控、免疫調節（miR-155 和 miR-146）、致癌作用和腫瘤生長。

骨髓來源的間質幹細胞產生的外泌體會透過抑制 CD4+ T 細胞活化和浸潤、降低促發炎細胞激素的產生、增強表達出 IL-10 的 Treg 細胞的形成、以及抑制 Th17 細胞，有效治療慢性移植物抗宿主疾病 (cGVHD)。

間質幹細胞產生的外泌體可以防止帕金森氏症模型中 80% 的多巴胺神經元死亡。此外，最近一項針對帕金森氏症模型的研究表明，間質幹細胞產生的外泌體可以使人類腦的微血管內皮細胞保持轉錄活性模式，這將有利於血管生成。

目前，帕金森氏症的治療方法著重於消除症狀表現，主要強調控制運動功能障礙。目前尚無改善疾病或治癒疾病的治療方法，因此需要開發改變疾病進展的新治療策略。開發神經退化性疾病新藥治療的一個主要障礙是藥物穿過血腦屏障 (BBB) 的能力，許多藥物無法做到這一點。

外泌體是奈米級的細胞外囊泡，可以輕鬆穿透包括 BBB 在內的膜，這表明外泌體不只可能是將藥物輸送到大腦的有效載體。使用外泌體傳遞治療的另一個好處是它們可以逃避免疫原性。由於人工改造之外泌體可以裝載治療活性分子，如藥物化合物、siRNA 和蛋白質，以便輸送到大腦，因此可能可以介導外泌體位點特異性地靶向到適當的受體細胞。

在小鼠模型中，載有多巴胺的外泌體，會比起全身靜脈注射的遊離多巴胺，表現出更高的治療效果和更低的毒性。外泌體吸收後，過氧化氫酶被釋放到神經元中，其抗氧化作用可在體內和體外增加神經元存活率，改善帕金森氏症模型中的神經發炎。

越來越多的證據表明外泌體在帕金森氏症中起著雙面性的關鍵作用。外泌體一方面可能促進帕金森氏症的進展，促進病理性 α-突觸核蛋白的擴散或活化免疫細胞。神經膠質細胞也會釋放外泌體，來自含有發炎介質的活化神經膠質細胞的外泌體的傳輸，有助於神經發炎反應的傳播。含有 α-突觸核蛋白的外泌體，從神經膠質細胞到神經元的傳輸，可能有助於 α-突觸核蛋白的傳播和神經退化。此外，miRNA 可以透過外泌體在細胞之間傳播，從而誘導目標細胞遺傳程序的變化，導致帕金森氏症病情惡化。

然而外泌體也是一種很有前景的藥物輸送系統。大腦是所有類別藥物難以進入的目標，因為血腦障壁會排除大多數大分子藥物。最大的挑戰之一是開發能夠穩定地向大腦輸送藥物的載體。靶向外泌體可能具有將治療藥物（包括蛋白質和基因治療分子）輸送到大腦的潛力。

#帕金森氏症

#細胞治療

#再生醫療

#Regenerative medicine

#間質幹細胞

#MSCs

#外泌體

#癌症免疫療法

#腫瘤溫熱治療

#細胞療法陳駿逸醫師

#腫瘤溫熱治療陳駿逸醫師

#癌症細胞治療

#高禾醫院陳駿逸醫師

#衛福部台中醫院

#癌症中西醫整合陳駿逸醫師

#癌症中西醫整合治療

#cik細胞治療優點

#自動化微流體生物晶片

#癌症個人化益生菌

#台中市全方位癌症關懷協會

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

https://mycancerfree.com/contact/

更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接//www.youtube.com/@mycancerfree">https://www.youtube.com/@mycancerfree>

更多腫瘤治療相關資訊 請連接"陳駿逸醫師 與你癌歸於好" https://mycancerfree.com

更多癌症病友需知 請連接"全方位癌症關懷協會" https://www.cancerinfotw.org/index.php