細胞治療中心/血液腫瘤科 陳駿逸醫師

使用針對異常之PI3K/AKT 路徑調控的標靶藥物Capivasertib治療，會讓患者面臨作用的挑戰，因為這些抑制劑具有相關的毒性，包括口腔炎、皮疹、高血糖、噁心、腹瀉和疲勞、嘔吐。

Capivasertib是一種口服選擇性AKT抑制劑，而儘管capivasertib 的臨床成績令人驚艷，但 capivasertib 的臨床使用仍有一定程度的挑戰。一個顯著的不良影響就是高血糖，Capivasertib 引起的高血糖歸因於其對 AKT 路徑的抑制，AKT 路徑是葡萄糖代謝的關鍵調節劑，其抗癌原理是破壞磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT)/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mTOR) 的訊號通路，這對於調節葡萄糖代謝至關重要。

由於 PI3K/AKT運號通路控制了胰島素的敏感性和葡萄糖的代謝，因此在 PI3K/AKT 標靶藥物治療的臨床試驗中，多達 8成的受試者會出現高血糖。抑制AKT活性可以阻斷脂肪細胞之胰島素依賴性的葡萄糖吸收和調節。此外，編碼大多數糖分解酶的基因，本來主要是受 PI3K/AKT 路徑的轉錄控制；而glycogen synthase kinase-3是 AKT 的底物，它可以調節肝醣原地分解和葡萄糖攝取。因此，高血糖的發生是 ATK 抑制劑本來就會產生的標靶效應，臨床上更需要有效的方法來解決和監控這種反應。

AKT 受到抑制被認為是與 capivasertib 相關的高血糖的主要原因，使用 capivasertib 的患者中有16%會出現高血糖症，但僅有 0.3% 的患者會出現酮酸中毒( DKA )或高滲透壓之高血糖(HHNK)狀態等嚴重的、危及生命的病例。 所以高血糖是無論先前使否有糖尿病和非糖尿病患者，使用 Capivasertib 的潛在可能會致命的副作用，仿單建議每週至少監測兩次空腹血糖，直到適當控制。

一些臨床試驗推薦二甲雙胍( Metformin)作為 AKT 抑制劑誘發的高血糖的第一線治療藥物。如果使用二甲雙胍後高血糖仍持續存在，則可能適合將鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT-2) 抑制劑納入控制高血糖的治療方案，或應考慮其他潛在有效的藥物選擇，例如:磺醯脲類藥物(sulfonylureas)或胰島素 [8]。在這種情況下，也可以延請新陳代謝科醫師進行會診。

此外，患者使用如果Capivasertib 治療誘發之高血糖症控制不良，本身又疊加有其他急性疾病（例如:泌尿道感染和感染性休克），更可能進一步導致了高血糖的代謝紊亂，導致的酮酸中毒。酮酸中毒最初表現為意識混亂和精神狀態改變，這些都是酮酸中毒不容忽視的重要徵兆。

出現Capivasertib 治療誘發之糖尿病酮酸中毒的患者，通常表現有多尿、多飲、噁心、嘔吐和精神狀態改變等症狀，常伴隨嚴重的代謝性酸中毒、高血糖和酮血症。診斷檢查包括血清葡萄糖、動脈血液氣體分析、β-羥基丁酸水平，綜合代謝組以評估陰離子間隙代謝性酸中毒。糖尿病酮酸中毒的治療方案，包括積極的靜脈輸注液體、胰島素治療和電解質補充，同時可能需要根據嚴重程度停用或調整 capivasertib 的劑量。

就標靶藥物AKT抑制劑capivasertib治療而言，大約有 16% 的患者會出現高血糖症，使用capivasertib治療之時，應該積極藉助連續性血糖監測儀監控血糖，根據高血糖的嚴重程度，可能需要減少capivasertib劑量或停止使用，更應該隨時警覺酮酸中毒的可能性，即使對於過去沒有糖尿病史的患者也應該如此。雖然嚴重的、危及生命的高血糖症很少見，僅發生在 0.3% 的病例中，文獻中僅報告了少數病例。而Capivasertib 藥物本身就有可能引發嚴重的胰島素阻抗，所以更需要積極的血糖之監控與飲食的管理，甚至要搭配藥物與飲食順序的調整來減緩胰島素阻抗我帶來的負面影響。

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