歐洲腫瘤醫學學會(英文縮寫是ESMO，是歐洲一個研究腫瘤學有關的專業組織。歐洲腫瘤醫學學會成立於1975年，截至2021年，該組織會員來自全球150多個國家的25000多名腫瘤學專業研究人員。

2022年7月6日，《腫瘤學年鑒/Annals of Oncology》醫學期刊上歐洲腫瘤醫學學會的精准醫學工作小組發表了關於癌症患者使用迴圈腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測的新建議，精准醫學工作小組的專家強調了在檢測前、閱讀報告然後將研究結果轉化為臨床處時需要考慮的主要問題和重要的建議，並支持ctDNA可以作為晚期癌症患者基因分型和治療選擇操考的標準。此外，在新的建議當中，還就迴圈腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測在未來的其他可能應用的場景提供了一些見解，例如癌症篩檢，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱MRD)的評估與監測和用於治療反應的早期評估，但這些見解仍然缺乏實用性的證據。

液態切片（液體活檢）是一個廣泛性的概念，包括對於ctDNA、CTC(也就是迴圈腫瘤細胞)與外泌體等，其中以ctDNA的臨床應用最為廣泛，這主要歸因於其具有微小的創傷性，且具有隨時間推移可以重複取樣的特色。ctDNA的釋放被認為與腫瘤生長之間成正比，生長最快速的癌細胞分支會比較容易在血漿中脫落出的DNA量也最多。目前有多種檢測、提取和量化ctDNA的技術和模式可供使用，深入瞭解實驗室開發或商業化ctDNA檢測分析的臨床有效性及實用性，對於解決特定的臨床問題是至關重要的。

ctDNA是腫瘤細胞死亡、凋亡或壞死後釋放到血液循換中的癌細胞DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大約是在166bp，而ctDNA的片段則較短，大約為143~145bp左右。其次，血漿ctDNA的半衰期較短（通常小於2個小時），主要是由肝臟和腎臟清除代謝。

ctDNA目前具有多種潛在的臨床應用，包括癌症篩檢、早期疾病表徵、局部治療(例如手術切除腫瘤)後MRD檢測和癌症復發的分子醫學上監測；晚期癌症則可以依據其基因分型給予相應的治療、癌症治療效果的更早期評估、癌症治療反應監測和癌症治療抗藥機制的識別。

儘管理論上ctDNA的基因檢測，應該可以比傳統的腫瘤組織的基因檢測提供更多關於腫瘤空間和時間異質性的重要資訊，但在常規臨床實務上的使用需要仔細注意分析前的檢體處理和選擇合適的檢測技術，這可能影會響最終得到的ctDNA的基因檢測結果。為此，該精准醫學工作小組的專家發佈ctDNA的基因檢測的新建議，目的在解決ctDNA的基因檢測的主要技術問題並提供決策所需的一些品質標準。

歐洲腫瘤醫學學會的精准醫學工作小組是如何建議迴圈腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測，有以下的重點:

1. 對於晚期癌症患者，透過官方及科學驗證且足夠靈敏的ctDNA檢測平臺，可以用於癌症的基因分型，並指導相對應的標靶治療。
2. 當臨床需要快速檢測結果以做出緊急治療決策的當下，但面臨腫瘤組織樣本不可用或品質堪憂時，應該可以考慮使用ctDNA檢測進行癌症的基因分型。
3. 由於ctDNA檢測的假陰性結果（對基因融合和拷貝數變異檢測靈敏度較低），應該考慮在ctDNA檢測為陰性結果時，立即進行返饋式的腫瘤組織的基因檢測（Reflex tumor testing），盡可能在組織中複檢。
4. 在早期癌症患者中，微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱的ctDNA評估對於偵測許多癌症復發上面，具有很高的臨床上探查癌症復發與否有效性之價值；但由於缺乏臨床實用性的證據
5. 目前沒有證據表明微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱的評估可以用於指導臨床治療），不推薦常規臨床實踐中使用ctDNA去檢測MRD。
6. ctDNA檢測的其他潛在性的應用，目前還正在研究開發中，不推薦用於常規的臨床實務上面，包括通過ctDNA水準的早期動態變化來確認對目前的治療有無反應，以及癌症篩檢等。

歐洲腫瘤醫學學會的精准醫學工作小組對於ctDNA基因檢測技術方面的建議:

1. ctDNA檢測的抽血時間方面，應該根據臨床情況來謹慎選擇，因為不同的因素確實會影響ctDNA的釋放（例如，正在接受的治療、併發有發炎反應手術）。手術後檢測微量殘存疾病(minimal residual disease簡稱的ctDNA評估，理想情況下應該在手術後至少1周後才進行，對於傷口癒合時間較長的大手術，則可能需要2周或更長時間。而晚期癌症的ctDNA檢測來協助癌症基因分型，在積極治療有效或無腫瘤疾病惡化時候應該避免抽血，以儘量減少假陰性結果。
2. 在血液樣本採集管選擇時，應該根據ctDNA處理的時間和所使用的檢測方法進行選擇（例如，選擇EDTA采血管、或是cfDNA采血管）。
3. 如果血漿樣本暫時不進行ctDNA的萃取，應該長期儲存在 -80℃，溫度變化最小，並且盡可能減少連續的凍融。
4. 假陰性（指的是實際存在於腫瘤中、但未檢測出的基因變異）是ctDNA檢測的一個重要問題，可能是血漿ctDNA的水準太低、檢測靈敏度不足或“非脫落”腫瘤（non-shedding tumor，即腫瘤本身不釋放出ctDNA）所導致。
5. 意義未明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential ，簡稱CHIP）的基因突變是ctDNA檢測中假陽性的常見原因，因此，建議需要對血漿ctDNA和白血球DNA進行同步檢測分析，進而排除CHIP突變。
6. ctDNA的基因檢測可能會檢測到癌症易感基因的致病性遺傳性的基因變異（例如，BRCA1，BRCA2，PALB2），並且此類變異的檢測需要使用經過驗證的檢測方法進行返回式檢測，以確認是否為體系變異還是胚系變異。
7. 未來，臨床基因分型的基因檢測應該適用於評估腫瘤純度，以便對未檢測到的結果進行可靠性預測，並可靠的進行真陰性的預測。這可以透過生物資訊的分析來實現。

歐洲腫瘤醫學學會的精准醫學工作小組對於ctDNA基因檢測之臨床實用性方面的建議:

特殊腫瘤部位建議：

血漿ctDNA基因檢測的靈敏度在癌症轉移至中樞神經系統時和原發性腦腫瘤中是較低的，ctDNA基因檢測不適合對此類患者進行基因分型，但如果這是基因分型的唯一樣本來源，可以嘗試看看。

關於晚期癌症的基因分型上的建議：

1. 對於晚期癌症患者，經過官方及科學驗證且足夠靈敏的ctDNA檢測可用於常規臨床實務上的基因分型並且可指導標靶治療的使用。
2. ctDNA基因檢測可以作為腫瘤組織基因檢測的替代性選擇，特別是對於臨床需要快速檢測結果以做出緊急治療決策的侵襲性癌症，例如非小細胞肺癌等。這同樣適用於腫瘤組織切片不可用或不合適的情況。
3. 當癌症病情惡化時，無論是首次治療、還是後線的治療，都應該透過ctDNA基因檢測來進行基因的分型。當腫瘤對治療有反應時採取樣本再進行ctDNA基因檢測，此時的靈敏度會降低。
4. 對於晚期癌症的基因分型，臨床實務上選擇 RT-PCR、dPCR 和 NGS 檢測平臺，如何選擇應該要根據臨床上的可獲得性、費用報銷的狀態和每種腫瘤類型的“1級可治療的癌症基因變異”的數量來確定。
5. 對於高外顯率的癌症易感基因（例如BRCA1、BRCA2、PALB2）的致病性變異基因的解讀應該要謹慎；應該要使用經過驗證的遺傳性基因檢測的方法來加以確認體系變異和胚系變異。
6. 考慮到ctDNA基因檢測的適度臨床敏感性和陰性預測值，對於未檢測到可以有藥物作用的變異基因的檢測結果，應該要進行返饋式的進行腫瘤組織的基因檢測。對於專業使用者，如果可以確認血液樣本中存在有足夠的ctDNA純度（整體ctDNA水準或檢測到的變異的等位元基因頻率分析），可能不需要進行返饋式的腫瘤組織的基因檢測。
7. ctDNA基因檢測對於基因融合和拷貝數變異的靈敏度比較低，如果條件允許，應該在腫瘤組織的基因檢測去檢測這些變異。
8. 所有腫瘤科醫生都應該有機會接觸分子腫瘤專家委員會（MTB），應該早期接受相關的訓練，以確保對結果的正確解釋，並對疑難病例進行討論以確保做出適當的醫療決策。

歐洲腫瘤醫學學會的精准醫學工作小組對於ctDNA基因檢測之早期癌症分子復發與微量殘存疾病(MRD)的建議：

1. 多項臨床有效性的研究正式，對早期癌症接受治癒性的局部治療後，採用經過驗證優化的ctDNA基因檢測MRD的方法，可以預測未來復發的風險。
2. 在缺乏前瞻性臨床試驗證據支援的情況下，目前沒有證據表明ctDNA基因檢測MRD的方法可用於指導早期癌症的臨床治療或對於早期癌症安全地去強化的治療。

綜合而言，液態切片，尤其是ctDNA基因檢測，越來越廣費地用於臨床實務的治療上，並且已經有足夠的證據證實ctDNA基因檢測協助晚期癌症基因分型的臨床效用，指導正確的臨床治療，特別是在腫瘤組織檢體不意取得或不理想時，或時間至關重要的情況下。

臨床應用上必須考慮ctDNA基因檢測在檢測基因融合和拷貝數變異的靈敏度較低，以及ctDNA基因檢測有可能會出現CHIP突變而引起“假陽性”結果的問題。此外，由於缺乏實用性證據，因此不建議將ctDNA檢測用於其他可能的目的，如癌症篩檢，早期癌症分子復發與微量殘存疾病(MRD)和治療反應的早期評估。目前正在開發新的ctDNA基因檢測技術，例如亙具甲基化模式的基因測序、基於片段化模式的基因測序、或是新型超靈敏突變檢測方法。目前許多正在進行的臨床試驗可能為在多種臨床場景下，采ctDNA基因檢測並進行決策提供更有力的實證基礎。

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