原發位置不明癌顧名思義，就是一個愛玩捉迷藏的頑童癌症。

而且是玩捉迷藏的高手，讓醫生費盡九牛二虎之力，也找不到癌症的起源處。

原發位置不明癌（醫學上簡稱CUP）定義為經活體切片證實的惡性腫瘤，儘管進行了全面性評估，但仍然沒有確定的原發位置的癌症。

原發位置不明轉移癌，當轉移癌症出現，但是原發位置不明的癌，就稱之為”原發位置不明轉移癌症”，

這種癌症像極了愛玩捉迷藏的頑童，似乎身上到處都有其蹤跡，但卻不知道癌症的起源位置躲在哪裡。

原發位置不明癌，是一種罕見且難搞的癌症。

儘管由於原發位置不明癌的定義有所不同，確切的發病率未知，但原發位置不明癌症是一種異質性高的癌症，原發位置不明癌大約佔所有癌症的3-5％。

根據美國癌症協會估計，2017年有33,770例之原發位置不明的癌症病例被診斷出來。

隨著診斷及確定惡性腫瘤的主要發源部位的醫療能力的改善，預計這一比例會減少，

儘管如此，目前原發位置不明癌在診斷和選擇治療方面仍然存在臨床挑戰。

而原發位置不明的轉移癌之治療模式這麼多年來沒有太大轉變，目前第一線治療多為以含鉑和/或紫杉醇類的細胞毒殺性化療，但預後差。

這些患者的預後不良，總體生存期通常少於1年，

原發位置不明轉移癌症的定義為身體存在有轉移性疾病、但未發現原發腫瘤。根據ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)對原發位置不明癌症，按照病理分為五類：

1. 高分化和中分化腺癌、
2. 低分化癌（包括低分化腺癌）、
3. 鱗狀細胞癌、
4. 神經內分泌分化癌
5. 未分化腫瘤。

大體來說，原發位置不明癌症的預後不佳，中位存活期為6-12個月。

根據患者體能狀態和LDH分成二個預後的亞組：

體能狀態良好、LDH正常患者的中位存活期約為1年；

LDH升高或體能狀態不佳患者的中位存活期約4個月。

基於研究發現，原發位置不明癌症若腫瘤僅限於淋巴結時，腺癌最常見的組織學型態，大約佔1/3，中位存活期約有8個月，只有15%-20%的預後尚稱良好。

原發位置不明轉移癌症常見於老年，中位發病年齡為65歲。

MD Anderson癌症中心對原發位置不明轉移癌症的回顧性研究發現，年輕患者的原發位置不明轉移癌症患者，中位發病年齡為35歲，且7成以腺癌為主，

最常見發現原發癌症部位為膽道，預後不好，中位存活是低於1年。

原發位置不明癌的患者經常具有多種組織學腫瘤類型和臨床表現的轉移癌。

而原發位置不明的轉移癌代表了具有不同生物學的異質性高的惡性腫瘤，通常會有顯著的臨床症狀、早期出現轉移性疾病和高死亡率的特徵。

原發位置不明癌的治療， 近年來取得相當重大的進展。

而目前原發位置不明癌的治療已經取得了重大進展，非常適合通過基因組、轉錄組和免疫組學的分析，發現其特異性的改變後，進行匹配的藥物治療。

當如果因此而確定癌症的主要來源部位，更可以進行針對特定部位與致癌驅動基因與免疫微環境的因素進行治療。

以下跟各位分享 來自臨床醫師癌症雜誌藉助基因檢測

幫助原發位置不明癌症患者 找到治療方向的實證。

臨床醫師癌症雜誌（A Cancer Journal for Clinicians）於2022年介紹了一例原發位置不明癌患者，

根據血液基因檢測(使用 ctDNA)的分析結果，採用FGFR抑制劑Pemigatinib(培米替尼)搭配免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(帕博利珠單抗)治療已經7個月，且目前腫瘤現在 仍在持續縮小中的實證。

病例介紹如下:

2021年7月，36歲女性因腹痛就診於外院。腹部骨盆腔電腦斷層顯示肝臟左葉有多發性的低密度腫塊病變，考慮為轉移性癌症，最大腫瘤病灶為3.1×2.2cm，切片化驗的病理報告是轉移性中分化腺癌。

肝臟腫瘤的IHC(免疫組織染色)顯示CK7和CDX2為陽性，而CK20、HepPar-1、Napsin A和GATA-3為陰性，符合腺癌的診斷。

而鑒別診斷包括原發膽管道、胃、食道或胰臟來源的轉移癌。

患者有阿米巴寄生蟲感染病史，正在接受治療。

幾周後患者轉診至大學的附設醫院，再次腹部骨盆腔電腦斷層檢查，顯示肝臟腫瘤病灶有所惡化，肝臟左右葉皆有低密度的病變，

以及胰臟周圍和胃與肝臟周圍有多處淋巴結病變，考慮為惡性腫瘤。

但因肝臟切片仍無法確定癌症的來源，所以進行內視鏡超音波檢查對胰臟周圍的淋巴結細針抽吸檢查。

胰臟周圍淋巴結的細針抽吸，發現大量上皮樣腫瘤細胞形成篩狀腺體，背景為淋巴細胞。

胰臟周圍淋巴結的病理檢查結果

腫瘤細胞胞核很大，極性喪失，核膜不規則，篩狀腺體有管腔壞死和較多的有絲分裂，形態學上符合淋巴結轉移的腺癌。

IHC顯示，腫瘤細胞是CK7微弱的強陽性

CDX2是片狀陽性而GATA3、CK20和HER2陰性，

綜合上述的資訊，符合可能是上消化道來源的原發位置不明癌症（來源可能為胃癌、食道癌和胰臟癌、膽管癌）。

接下來進行癌症疾病的分期:胸部電腦斷層檢查顯示有大量肺部結節，且分布於兩側，最大為8mm，符合肺臟遠端轉移的癌症，心包旁/橫膈上、氣管旁有淋巴結增大，大小約10mm。

腫瘤指數CA19-9為2622U/mL，CEA為1.1ng/mL。診斷確定為原發位置不明腫瘤（CUP）。

於是建議進行腫瘤組織的基因檢測，建議送至Tempus基因檢測平臺，發現其 PD-L1 CPS=2，

但因為腫瘤組織標本不足無法進行腫瘤組織的基因檢測，只能轉換進行血液循環腫瘤細胞DNA的基因檢測(ctDNA)。

而基因檢測基本上還是以腫瘤組織送檢，仍舊是獲取腫瘤分子資訊的黃金標準，但這種作法對於原發位置不明癌症卻很具挑戰性。

當腫瘤組織標本不足無法進行腫瘤組織的基因檢測，只能轉換進行血液循環腫瘤細胞DNA的基因檢測(ctDNA)。

最近一項針對對於1931位原發位置不明癌症患者的研究， 90%的血液樣本中之ctDNA可以發現癌症基因組改變（包括未明意義的基因變異體），當中平均有4個基因的變異，

找到與基因變異高匹配的標靶或免疫治療後，確實可以顯著提高疾病控制率和中位存活期，臨床獲益率甚高。

當發現可以靶向的致病性基因突變越多，治療效果越好，且經過多變數分析顯示，治療與基因變異匹配程度的高低，是可以預測CUP的治療效果。

該患者液態切片的基因檢測結果顯示:

微衛星狀態穩定，有FGFR2基因的擴增，MYC擴增，TMB為5.74個突變/Mb，報告還有FGFR2：LGSN基因融合（VAF30.8%），FGFR2內含子17出現基因的重排（VAF4.5%），。

這個女性患者所發現的FGFR訊號通路異常，FGFR訊號通路參與胚胎發育，細胞週期、磷、維生素D和膽汁酸的調節，參與血管形成和傷口癒合。

FGF/FGFR家族有>20個的FGF配體，有5種不同的FGFR受體，FGF/FGFR訊號通路的異常可以導致惡性腫瘤。

FGFR的分子改變包括基因重排或融合、單核苷酸變異和基因拷貝數擴增，占所有癌症的5%-10%。當FGF/FGFR訊號通路異常啟動，會導致腫瘤細胞增殖、分化、血管生成和抗凋亡。

本例患者血液基因檢測顯示FGFR訊號通路有所異常，可以進行抗FGFR的標靶治療。使用Pemigatinib治療，可以阻斷FGFR訊號通路的胞內酪氨酸激酶活性，其他選擇性FGFR抑制劑還有erafitinib 和infigridinib，derazantinib和futibatinib。選擇Pemigatinib治療是因為對該藥使用上有較多經驗，上市更早容易獲得。

接下來患者資料轉介至多學科分子腫瘤委員會（MTB），專家對病例討論後形成一致的意見：

給予全身治療-採用FGFR抑制劑Pemigatinib(培米替尼，13.5 mg口服2周，休息1周)搭配免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(帕博利珠單抗，200 mg每3周靜脈注射)的治療。

至於為何要pembrolizumab的免疫治療與Pemigatinib治療同時使用，主要是臨床前研究證實:抗PD-1免疫藥物與FGFR抑制劑具有協同作用，能夠降低PD-1表達，增加T細胞擴增，還可以改變腫瘤微環境。

治療2.5個月後，影像學顯示該治療的療效顯著，肺、胸、肝和淋巴結的腫瘤病變縮小。5個月後影像學顯示肝臟IVb段的病變完全消退，其他肝臟的病變也顯著縮小。2個月後CA19-9已經降至70U/mL，現在CA19-9數值為30U/mL(屬於正常範圍)，患者的腫瘤已經持續控制有近7個月，治療耐受性良好。

儘管本例患者已經進行了許多種檢查，但依舊不能確定腫瘤的來源，這是原發位置不明癌症的特色。

根據統計，每個原發位置不明癌症進行基因檢測後，平均發現4個有害(驅動)基因的改變，至少有60%-65%的原發位置不明癌症 可以因為基因檢測結果，而有可行的標靶治療或免疫治療。根據I-PREDICT研究顯示，根據基因檢測結果進行治療，確實可以顯著提高疾病控制率和中位存活期。

本案例患者雖然無明確癌症家族史，但應該還是要進行遺傳基因諮詢檢測，

因為如果發現了胚系基因的改變，可能有助於臨床研究和治療選擇，明確未來患癌風險和篩查方案，並對高風險的親屬做進一步檢測。

這個案例告訴我們，對於愛玩捉迷藏的原發位置不明轉移癌，借助基因檢測確實有很大部分的患者，可以因此找到治療的方案

#原發位置不明癌症

#CUP

#FGFR抑制劑

#Pemigatinib

#培米替尼

#免疫檢查點抑制劑

#Pembrolizumab

#帕博利珠單抗

#基因檢測

#Tempus

#ctDNA

#FGFR

#Erafitinib

#Infigridinib

#Derazantinib

#futibatinib

#陳駿逸醫師

#與你癌歸於好