發表於2018年JCO™ Precision Oncology上的這份論文，標題就是”難治性兒科ETV6-NTRK3融合陽性分泌性乳癌 使用TRK標靶治療成功案例”報告。

2010年，孟加拉國農村一個小農村的這位14歲女孩，她在8歲時在左乳房出現腫塊。過去沒有明顯的醫療或家族癌症史。她進行了一次乳房腫瘤切除術，初步診斷為纖維腺瘤。一年後，又出現了復發性同側乳房腫塊，並接受了第二次乳房腫瘤切除術，並且根據重複組織病理學評估，將其診斷為修訂為分泌性乳癌(secretory breast carcinoma)。

此後，她接受了fluorouracil、 doxorubicin,與 cyclophosphamide.，共兩個療程的化療。大約1年後，她的疾病在局部復發，她接受了腋窩淋巴結清掃的單純乳房切除術，爾後進行了四個療程的化療carboplatin/ docetaxel。

2014年，胸壁出現了復發，接受了局部切除，然後進行了2個療程的vinorelbine /gemcitabine的化療。一年後，她發生了第二次左胸壁復發，且同時有雙側肺轉移。患者接受了胸壁腫塊的再次切除，並接受了兩個療程的聯合化療，聯合使用ifosfamide, doxorubicin, dacarbazine與mesna。不到一年之後，她在左胸壁再度出現復發性蕈樣肉芽腫，並用兩個療程的carboplatin /paclitaxel聯合化療，但如此還是沒有臨床益處。

她的腫瘤主治醫生已經用盡了所有可用的選擇，由全球癌症研究所組織的虛擬多學科腫瘤委員會介紹了她的案例，這個非營利組織專注於改善對服務不足的癌症患者的照護。

鑑於分泌性乳腺癌的組織學診斷，委員會建議對ETV6-NTRK3融合蛋白進行分子檢測，這種癌症類型是特定的基因組改變。為了實現這一目標，我們找到了一個福爾馬林固定的石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織，在紀念Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）進行分析，其中通過anchored multiplex RNA測序（圖1A和1B）證實有ETV6-NTRK3融合物的存在，並且分別通過靶向雜交捕獲基DNA和最終全基因組測序（WGS）。使用泛原肌球蛋白受體激酶（TRK）抗體的免疫組織化學證實在核週核模式中過表達，與涉及核轉錄因子ETV6的融合一致（圖1C）。注意，靶向基於捕獲的測序和WGS也鑑定了TERT啟動子突變，導致端粒酶表達增加的實體癌症的常見改變，但據我們所知，以前從未在分泌性乳腺癌中報告過。

在確認表達的ETV6-NTRK3融合物（已知其導致組成性TrkC激酶活性）後，紀念Sloan Kettering癌症中心的腫瘤學團隊推薦用Trk抑制劑治療。 最終，經美國食品和藥物管理局（FDA）和Loxo Oncology核准患者使用口服Larotrectinib 100毫克，每天兩次。現在報告的14歲患者對larotrectinib幾乎立即和完全的反應，且反應仍然持續，毒性很小。

分泌性乳癌是一種極為罕見的腫瘤類型，佔乳癌病例的0.02％。典型地分泌性乳癌是一種惰性腫瘤，主要處理通常是手術切除。

雖然最初認為主要發生在兒童中，但這些腫瘤隨後在兒科和成人年齡患者中被鑑定。組織學上，分泌型乳腺癌的特徵在於其低級外觀，細胞質或空泡化的細胞質，以及豐富的細胞內和細胞外分泌物質。此外，這些腫瘤通常是三陰性的表達雌激素受體，黃體素受體和人表皮生長因子受體呈現陰性。

儘管在很大比例的患者中可見腋窩受累，但廣泛轉移性疾病並不常見。因此，對於局部晚期或轉移性疾病患者，不建議放療和化療的療程。

分泌性乳癌的特徵是ETV6-NTRK3基因融合。 在這種情況下進行的廣泛基因組分析，以及對單一藥物TRK抑制劑的強烈臨床反應，以前數據證明ETV6-NTRK3為驅動病變。

分泌性乳癌的病理，分子和免疫組織化學分析。

（A）ETV6（NM_001987）-NTRK3（NM_002530）符合讀框的融合產物的蛋白質結構和轉錄物序列的示意圖。 ETV6的外顯子1至5與NTRK3的外顯子15至18融合，其包括激酶結構域。

（B）支持ETV6-NTRK3融合轉錄物的cDNA測序讀段的表示。

紅色和藍色矩形表示雙向測序嵌合讀取，其中融合斷點的確切位置用虛線垂直線表示，並且在融合轉錄物序列中用I符號表示。

（C）典型的分泌性乳癌的組織病理學檢查結果，包括管狀肺泡生長模式，

有嗜酸性分泌物的胞質空泡化和透明化區域（蘇木精和伊紅）。pan-Trk表達的免疫組織化學染色顯示在核模式中存在彌散強烈的陽性染色（Abcam，mAb EPR17341,1:250）。

ECD-LB，細胞外配體結合結構域;

ETS，E26轉化特異性結合結構域;

HLH，螺旋 - 環 - 螺旋結構域;

PTK，蛋白酪氨酸激酶結構域;

TM，跨膜結構域。

體格檢查顯示10.4±8.5cm的黴菌樣胸部腫塊，多個衛星病灶散佈在她的胸壁上（上圖）。基線計算機斷層掃描（CT）掃描也揭示了許多肺轉移以及涉及胸骨和椎骨的骨轉移（下圖A）。

在獲得知情同意書面後，開始用口服Larotrectinib治療。她注意到開始治療3天內腫瘤相關疼痛明顯改善。在開始治療的1週內，左胸部腫瘤達到大小的顯著和快速減小，治療2個月後左胸部腫瘤接近完全消退（上圖和下圖B）。此外，她的胸部CT圖像顯示肺轉移瘤幾乎完全消退（下圖B）。

腫瘤反應持續了大約4個月。該患者口服Larotrectinib治療之耐受良好，唯一與藥物有關的毒性是與姿勢改變相關的兩次不連續的頭暈（1級和2級）。

她得到了6個月的larotrectinib供應，此後她回到家中繼續接受孟加拉國Gopalganj的腫瘤學家的治療，並計劃每年兩次返回紀念Sloan Kettering癌症中心的腫瘤學團隊進行追蹤。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議，懇請不吝指教。

想要閱覽作者撰寫的更多癌症資訊，歡迎前往台中市全方位癌症關懷協會官網http://www.cancerinfotw.org/，並懇請各位能夠加入協會官方facebook粉絲團，將愛心關懷與知識的力量傳遞出去。加入粉絲團可以定期閱讀到官網精選文章、醫學教育影片，並且每個月都可以接到協會的電子報專題報導，讓癌症新知「不遺漏」