還記得那個劉姓7 旬老婦人的故事嗎? 可以參考

http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/822-2017-05-08-08-33-43

當下劉姓7 旬老婦人因為病情在診斷為大腸直腸癌肝臟轉移後確認後，病情已經到難以力挽狂瀾的階段，所以那筆原本要幫助醫師更多醫療資訊的近20萬癌症基因檢測費用，根本無法進行。於是劉姓7 旬老婦人生前在陳駿逸醫師的提議下，將該筆檢測轉化為4個女兒的乳癌高風險基因篩檢。

在辦完母親後事後，4個女兒重拾心情，接受了BRCA基因檢測。報告歷經美國檢測單位的至少3次反覆檢測，竟然4個女兒全部是結果陽性，全部是BRCA-2基因的突變，因為這種4個女兒皆呈現結果陽性的機率甚低，無怪乎為求慎重起見，檢測單位進行了至少3次的反覆檢測。

母親的遺愛，真的有機會讓4個女兒免於乳癌、大腸癌之苦嗎?

遺傳性乳癌與卵巢癌症候群

台灣每年有超過10,000個婦女得到乳癌。其中有大約5-10%和乳癌遺傳有關。在某種程度的基因改變使得一些婦女更易乳癌和其他癌症影響，也可稱做基因突變，在許多遺傳有關的乳癌及卵巢中發現這些遺傳的改造基因稱做BRCA1和BRCA2(是BREAST CANCER 1及BREAST CANCER 2的簡稱)。

所謂的遺傳性乳癌與卵巢癌症候群(hereditary breast and ovary cancer syndrome)，促成這個症候群最重要的兩個的基因是BRCA1與BRCA2。這個症候群之所以越來越受到注意，是因為女星安潔莉娜裘莉就是BRCA1基因的突變帶因者，而她的母親、阿姨分別於50多歲死於乳癌、卵巢癌，所以裘莉於40多歲時，非常接近母親、阿姨罹患乳癌、卵巢癌的年紀，毅然而然於2013年初決定進行預防性的接受預防性雙乳房切除手術，並於其後接受預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術。

而遺傳性乳癌與卵巢癌症候群被發現,其實是源自於一個世代性的觀察。還記得小時候有沒有看到高高的外國人，騎腳踏車，都會跟你Hi或Hello，那就是摩門教的傳教者，摩門教有個規定就是他們只能和摩門教徒結婚，所以他們擁有美國最早的族譜。結果發現一些奇怪的現象，為什麼有些人媽媽得癌症乳癌、卵巢癌，好像在下一代就有人也被發現罹患乳癌與卵巢癌症，慢慢發現確實有一種叫做遺傳性乳癌、卵巢癌症候群，導致BRCA1與BRCA2這個基因其實是位在兩個不同的染色體，一個是在第13對，一個則是在第17對。

BRCA基因的生理作用

BRCA1在1991年被發現，而後BRCA2在1995年發現，這兩個基因正常時被稱為照顧者基因(caretaker gene)，BRCA1有24個exon，轉譯而成的BRCA1蛋白質共有1863個胺基酸；BRCA2有27個exon，轉譯而成的BRCA2蛋白質共有3418個胺基酸。它倆的功能簡單說是當偵測到DNA的破壞時，這2個基因製造出的蛋白質會參與DNA的修補。DNA被破壞可能是外來的物質，譬如說你去曬太陽，譬如說今天吃到黑心油，譬如說今天碰到一個化學物質，DNA破壞掉或者吃到戴奧辛的雞蛋，這東西就會參與，破壞的DNA就像被破壞的牆壁，你可以修一修，身體就會自己修復細胞內壞損的DNA。

BRCA基因突變為何會罹癌風險增加

因此當這二個基因產生缺陷時，DNA的破壞就可能無法被完整修補，當無法正確修復當細胞內DNA壞損累積到一定程度，則細胞就會發生癌變，最終造成的結果即是產生乳癌或卵巢癌等癌症。

如果父親或母親帶有帶有BRCA突變，大概有50%的子女會帶原。所謂遺傳性BRCA1與BRCA2帶因者，定義是來自父親或是母親的生殖細胞上(germline)帶有BRCA1或是BRCA2的基因突變，也就是說在一對染色體上，有其中一條染色體上的BRCA基因是有缺陷的(另一條染色體是好的)，當人體在生長過程中，因環境或是其他因素，另一條染色體上的BRCA1或是BRCA2亦發生變異時，使BRCA1或是BRCA2的對偶基因完全喪失其功能，此時，容易發生乳癌(包括男性乳癌)、卵巢癌、胰臟癌與攝護腺癌等。正所謂通常一個巴掌不會響，要兩個巴掌才會想，但是有一個先天基因突變，也要有後天失調、失控才會響起癌症的號角。而另一條染色體上的BRCA1或是BRCA2發生變異，也是經年累月後，有問題的風險就會累積到相當程度，活得越老後當然出問題的機會就會越高。因此，遺傳學家定義BRCA1與BRCA2帶因者為顯性遺傳，癌症發生的機率亦隨著年紀上升而累積；帶有BRCA突變者，其乳癌等的發生年紀較一般病人早(20-30歲即開始有乳癌風險)，終其一生發生乳癌的機率約到達40-87%(至70歲估計)，卵巢癌的機率約到達16-60% (至70歲估計)。如果你今天有機會活到90歲，罹癌機率只會更高

除此之外，帶有BRCA突變者其罹患下列癌症風險也較其他人為高，如下表:

根據統計，帶有BRCA1突變的女性，70歲之前患乳癌的機率達47-66%；帶有BRCA2突變的女性，70歲之前患乳癌的機率達40-57%。而帶有BRCA1突變的女性，70歲之前患卵巢癌的機率約35-46%；而帶有BRCA2突變的女性，70歲之前患卵巢癌的機率達13-23%。

還有個值得一提的是，BRCA基因突變相關的乳癌型態也會有所不同。BRCA1突變相關的乳癌以三陰性乳癌為主(estrogen receptor(-)、progesterone receptor (-)、Her2 (-))，但是隨著病人年紀的增長，三陰性乳癌的比例逐漸降低，取而代之的是荷爾蒙受體陽性的乳癌。而BRCA2突變以賀爾蒙接受體陽性乳癌為主 ，但是隨著病人年紀的增長，三陰性乳癌的比例卻反而會逐漸上升。

BRCA1與BRCA2基因突變的判讀

傳統認知上，一個抑癌基因發生突變，其抑癌(tumor suppression)功能可能就喪失，因此造成癌症發生。但是，BRCA1與BRCA2是相當大的蛋白質，某些情形下，若只是一個不影響功能的區域發生突變，則可能不影響其本身功能。

在BRCA1與BRCA2上，當一個基因檢測，發現有基因突變時，需要小心的判讀，有的是良性的基因變異(benign polymorphism)，與致癌無關，這種同義突變或已被證明無害的突變。；有的是致病性的突變(pathological mutation)。有致病性的突變基因位點被偵測到，已經被證明是會引起癌症風險提高的突變，通常是那些阻止細胞合成必需蛋白的移碼突變。而另一種未知功能的突變(VUS)，則是其突變引起的效應未知，很多新發現的突變最初都歸為此類，隨著研究的進行，會被重新歸類。

先天不良，後天如何因應??

對於BRCA1與BRCA2基因突變者，如何預防癌症的發生與降低癌症相關的死亡率呢?

根據J Natl Compr Canc Netw醫學期刊2017年的建議，預防措施一般可以分成三種：

（1）標的器官的檢查（target organ screening）:例如定期相關癌症檢查

（2）標的器官的預防性切除（prophylactic surgery）:例如裘莉於於2013年初決定進行預防性的接受預防性雙乳房切除手術，並於其後接受預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術。

（3）預防性投藥（chemoprevention）。

對於BRCA1與BRCA2基因突變的帶因者，美國NCCN臨床指引的建議如下：

（1）女性應從25歲開始接受乳房的篩檢，25到29歲期間，應該考慮每年核磁共振造影檢查；

（2）30歲之後（至75歲），應考慮每年接受乳房攝影與核磁共振造影檢查，在臺灣目前的臨床實務，搭配乳房超音波檢查，也是可以考慮的選擇；

（3）若是一側乳房已經得到乳癌，在患病側乳癌接受切除與後續的輔助治療（例如化學治療）之後，對側乳房也應持續影像學追蹤，過去的研究顯示，帶因者接受對側乳房預防性切除，長期追蹤的結果，證實可以降低乳癌相關的死亡率；

（4）預防性雙側乳房切除與重建手術，過去研究證實可以降低乳癌相關死亡率的一項重要措施，但是該項預防措施，需與帶因者詳細溝通，帶因者充分了解，心理諮商後，才予以進行；

（5）藥物預防方面，NSABP P-1 trial（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention trial）研究顯示，Tamoxifen可以降低BRCA2突變帶因者發生乳癌的風險；

（6）卵巢癌方面，目前建議可以待生育下一代結束之後，35-40歲左右，考慮卵巢與輸卵管預防性切除；替代的方法，為規律性的經陰道超音波與腫瘤指數CA-125的檢查，唯這樣的措施並沒有足夠的醫學證據證明可以顯著降低卵巢癌相關的死亡率，而是專家意見的結果；

（7）男性帶因者，亦有顯著高於一般男性得到乳癌的風險，故35-40歲之後，應開始接受乳房攝影或是其他影像學檢查。45歲之後，對於BRCA2的突變帶因者，應考慮攝護腺癌的篩檢，例如肛門直腸體檢、PSA的血液檢查。

要特別注意，包括針對皮膚的黑色素瘤預防，就要盡量去減少曬太陽，曬太陽可能不能像別人一樣曬那麼多，別人曬10個小時沒事，你可能曬1個小時就會抬多，第二個就是皮膚上有痣的要注意，定期檢視自己身上的痣，如果痣有變化，就趕快尋求皮膚專科醫師的協助。第三是真對大腸癌與胃癌部分，建議可以50歲起至多每5年進行大腸鏡、胃鏡檢查；腹部超音波建議2-3年做一次，追蹤胰臟、膽囊，膽道是否有癌變。還有保持良好的飲食習慣與健康的生活型態。

最重要是如何透過標的器官的定期檢查，是否需要對罹癌風險較高器官進行預防性摘除，以及如何透過防癌積極作為，如飲食、運動、身心靈調適，來協助BRCA基因突變帶因者來預防癌症的發生與降低癌症相關的死亡率，應該要仰賴專業的分子基因遺傳與腫瘤於防與治療專家醫師的規劃，並由終身進行健康管理的個管師從旁協助與執行。

關於遺傳的兩三事

由於BRCA基因突變是屬於自體顯性遺傳，因為有50%的機會會傳給下一代，也就是如果父親或母親帶有BRCA基因突變，大概有50%的子女會帶原。一般建議，帶因者的下一代，甚至下下一代，都應該進行BRCA基因突變的檢測。檢測方式很簡單，只需要抽血或刮取口腔黏膜化驗即可。

另外，倘若BRCA基因突變帶因者真的不幸罹癌之時該如何呢?以下是目前針對BRCA基因突變帶因的癌症患者的最新研究方向。

近年來，BRCA一直是熱門的研究題材，由於BRCA基因突變的腫瘤細胞，其基因體不穩定度比較高（genomic instability），雙股DNA修復機轉有缺陷，可以成為治療時的參考。

在BRCA相關的癌症治療方面，轉移性乳癌在英國TNT第三期人體臨床試驗，比較使用鉑金與紫杉醇做為第一線化學治療，試驗結果分別在2014與2016年的San Antonio Breast Cancer Symposium報告，發現鉑金治療有顯著較佳的反應率，延緩疾病惡化的存活率與總體存活率。

Fong PC等人提出了Poly（ADP-Ribose）Polymerase（PARP）抑制劑（inhibitor），其原理是抑制DNA的單股修復機轉（PARP inhibitor能抑制DNA的單股修復）；當DNA的單股與雙股（因BRCA突變）修復機制都失效時，癌症細胞會因為DNA損壞（例如在化學治療之下）而死亡。

2014年底，美國FDA已經核准第一個PARP inhibitor（Olaparib）用於BRCA基因突變的卵巢癌。在數個臨床試驗都顯示，使用該藥物，有助於卵巢癌的控制與延長病人存活率。PARP inhibitor對於BRCA基因突變的乳癌，目前則有多個第二、三期人體臨床試驗在進行，其他BRCA基因突變相關的癌症（例如攝護腺癌），亦有臨床試驗進行中。