而MMR狀態如何是否有預測大腸直腸癌的治療呢?

首先是關於大腸直腸癌的化療藥物選擇部分，含5-FU(氟尿嘧啶)的輔助性化療是部分第2期和3期大腸直腸癌之手術後的標準治療，臨床上通常選擇靜脈5-FU或口服Capecitabine(Xeloda)與其它藥物合併，用以提高治療療效。多數研究認為屬於dMMR的大腸直腸癌不建議採用5-FU化療，因為治療獲益較少。5-FU的活性代謝產物5FdUTP ，插入DNA後形成的DNA配對錯誤，不會被dMMR細胞所辨識，所以會導致5-FU化療的抗藥性。但是一旦MMR缺陷被修復，5-FU化療的抗藥性就會被逆轉。目前已經有大量臨床數據證實含5-FU術後輔助化療對屬於dMMR的大腸直腸癌是無效的。而鉑類化療藥物如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑在腫瘤化療中發揮重要作用，oxaliplatin(奧沙利鉑)更是大腸直腸癌常用的鉑類藥物。

鉑類化療藥物通過形成DNA的附加化合物，導致DNA複製受阻，進而殺死癌細胞，但抗藥性限制了鉑劑應用。正常狀態下鉑類化療藥物會干擾細胞的MMR系統，進而中止受損DNA的修復，致癌細胞凋亡；但如果MMR有缺陷時，雖然鉑類化療藥物仍然會誘導DNA損害，但癌細胞DNA的修復卻是持續，所以癌細胞仍能在DNA受損狀態下持續增殖。所以MMR的缺失與否是決定大腸直腸癌對順鉑和卡鉑是否會有抗藥性的主要因素。

但是，MMR缺陷似乎並不影響oxaliplatin(奧沙利鉑)的作用，oxaliplatin與5-FU合併治療的臨床獲益與否，目前已經知道與MMR狀態無關，甚至有研究指出屬於dMMR的大腸直腸癌不適合使用5-FU化療，但oxaliplatin能恢復第3期屬於dMMR的大腸直腸癌輔助化療5-F的有效性，增加無病存活時間。那是因為屬於dMMR的大腸直腸癌細胞對oxaliplatin仍然敏感，那是因為oxaliplatin的DACH配體，能夠預防MMR複合物與DNA附加化合物結合，使大腸直腸癌細胞之受損DNA無法修復，進而使其凋亡。

而拓樸異構酶抑制劑irinotecan，也是大腸直腸癌常用的化療藥物，可以先誘導DNA單鏈斷裂，進而持續DNA雙鏈斷裂，最後導致細胞凋亡。irinotecan通常用於轉移性大腸直腸癌治療，MMR狀態與大腸直腸癌對irinotecan治療反應的關係一直有所爭議。但有研究顯示屬於dMMR的大腸直腸癌細胞對irinotecan治療更敏感，而pMMR的大腸直腸癌細胞則可能抑制irinotecan所誘導的凋亡，因此MMR狀態可能是大腸直腸癌對於irinotecan治療是否有效果的預測標記。屬於dMMR的大腸直腸癌時如果使用irinotecan治療所誘導的DNA雙鏈斷裂因而不會被修復，導致腫瘤細胞凋亡。不過也有研究顯示屬於dMMR的大腸直腸癌細胞對於irinotecan治療有抗藥性，這可能是檢測方法不同所造成，所以MMR狀態和irinotecan治療有效性之間關係的結論並不一致。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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