PAM訊息傳遞通路中會有很多位點的突變、擴增或失活，這些都可以參與調控腫瘤細胞的生長、增殖和存活，與乳癌等多種惡性腫瘤的發生、進展和轉移有密切的相關性。

而PAM訊息傳遞通路的過度啟動也是乳癌治療抗藥的重要機制之一。其中PI3K則是位於PAM訊息傳遞通路的上游，，在該通路中扮演著重要角色可以藉由將PIP2轉化為PIP3，進而啟動下游的反應因子。

此外，PIK3CA基因會編碼出PI3K，由PIK3CA基因突變所導致的PAM訊息傳遞通路的異常，則會引起細胞出現失控性增殖和癌症的發生，所以PIK3CA突變是HR+/HER2-乳癌的一種預後不良的生物標記物。

PAM訊息傳遞通路在乳癌發生發展中發揮重要作用，該訊息傳遞通路如果出現異常性的啟動，則會上調促進雌激素所依賴性和不具依賴性的轉錄作用，有助於乳癌細胞對荷爾蒙治療藥物的抗藥性，並導致腫瘤細胞存活和增殖。且乳癌細胞在荷爾蒙治療藥物的治療下，需要去適應雌激素嚴重的缺乏，此時會高度仰賴PAM訊息傳遞通路如果出現異常性的傳導，PIK3CA基因會編碼出PI3K，進而驅動PAM訊息傳遞通路出現異常性的啟動，導致雌激素受體仍然可以在缺乏雌激素的情況下，讓雌激素受體相關的雕節基因發生磷酸化，進而啟動腫瘤細胞存活和增殖的功能，導致了乳癌荷爾蒙治療藥物的抗藥性。

近年來，多種靶向PAM信號通路的標靶藥物正在如火如荼的研發中。目前已經上市的PAM訊息傳遞通路的標靶藥物主要分為3大類，分別為PI3K抑制劑(Alpelisib)、AKT抑制劑(Capivasertib)和mTOR抑制劑(Everolimus)。

而PI3K抑制劑根據作用機制，大致可分為泛型PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性PI3K抑制劑和靶向PI3K/mTOR雙重抑制劑三大類。其中，泛PI3K抑制劑因副作用太強而常被中止研發，亞型特異性PI3K抑制劑成為現今的主流方向。目前已經上市的針對乳癌的PI3K抑制劑僅有PI3Kα抑制劑Alpelisib。

2019年，Alpelisib在美國核准可以用於與fulvestrant聯合治療男性或絕經後女性在接受內分泌治療期間或治療後病情進展的、攜帶PI3KCA突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳癌的適應證。而新型的針對PIK3CA的標靶藥物Inavolisib，目前是下一個極有潛力上市的PI3K抑制劑。

在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的乳癌中，PIK3CA突變率約為40%。而PIK3CA基因所編碼出的p110催化亞單位，Inavolisib是一種PI3Kα特異性的抑制劑，會針對p110α的突變體進行降解，因此達到抑制PAM訊息傳遞通路的過度啟動。

Inavolisib (GDC-0077)是一種可口服的選擇性PI3Kα抑制劑。新一代PI3K抑制劑Inavolisib的出現，兼具高選擇性抑制PI3Κα，並且能特異性降解PI3Κα突變體蛋白的功能，其憑藉這種獨特的雙重作用機制，為PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳癌患者提供了更佳的耐受性、更持久的疾病控制，或將更好地改善預後，成為晚期乳癌患者的更優質的選擇。

具體而言，Inavolisib選擇性結合p110α催化亞基，從而阻斷激酶活性。此外，其對PI3Kα的選擇性抑制力是其它I類PI3K亞型的300倍，可以在不顯著改變野生型p110α蛋白的情況下，選擇性地降解p110α突變體，p110α減少可防止PIP3累積，使下游ATK信號傳導減弱，從而抑制細胞增殖，提高PIK3CA突變腫瘤的治療潛力，且避免抑制野生型信號傳導所致的全身性副作用。

值得一提Inavolisib的副作用高血糖、腹瀉和口腔炎的發生頻率，會隨時間的推移而下降，皮疹也隨著時間的推移而減少或具有穩定的發生頻率，且患者長期治療期皮疹一般是不需要藥物治療。此外，所有人群中大約有52%的患者出現研究治療方案調整（包括:藥物中斷/劑量減少/停藥），18%的患者因為副作用而減少Inavolisib的劑量，僅2%因為副作用終止Inavolisib的治療。

本集節目將跟各位介紹，於2024年5月在美國芝加哥舉行的2024年美國臨床腫瘤醫學會（ASCO），公布了乳癌PIK3CA標靶藥物Inavolisib搭配愛乳適(Palboclicib)與法洛德(Fulvestrant)用於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的第一線治療之最新INAVO 120研究的數據解析。結果顯示:中位追蹤21.3個月時，兩組的中位PFS2（從隨機分組到下一步治療結束的時間）分別為24.0個月與15.1個月（HR=0.54），充分證實Inavolisib聯合治療對後續治療有高度且持久的影響，PFS2提示了患者的遠期生存獲益，為臨床治療決策提供有價值的參考。

此外Inavolisib搭配愛乳適/法洛德組與只有愛乳適/法洛德組，分別有40.4%和50.0%接受後續的治療，其中三藥物治療組中61.5%的患者接受化療，對照組中73.2%的患者接受化療。兩組至首次化療的時間（TTFC）分別為未達到可以分析階段與 15.0個月(HR=0.54）。

可見以Inavolisib為主的三藥物治療組與疾病惡化後的持續性獲益適有關聯的。該治療方案可以延遲包括化療在內的後續治療需求，延遲長達8.9個月，充分顯示出基於Inavolisib治療的臨床益處。

於病患報告結局(PRO)方面，簡短疼痛量表（BPI-SF）評估的疼痛嚴重程度資料分析可見，與對照組相比，試驗組患者確認達到最嚴重疼痛的時間更晚（30.9個月 與 18.1個月，HR=0.74）。兩組大多數患者報告的最嚴重的不良反應水平均為中等或更低。與對照組相比，試驗組患者發生腹瀉、口腔潰瘍、皮疹的嚴重程度更高。但大多數患者對治療相關副作用的擔心程度為“完全沒有”或“有一點”，且兩組患者在治療期間均保持了日常功能和健康相關的生活品質，加用Inavolisib並未對患者產生不良影響。因高血糖、腹瀉、皮疹和口腔炎/黏膜炎症而停用Inavolisib的患者數量極少，進一步證實Inavolisib具有可控的安全性和良好的耐受性。

Inavolisib是高度選擇性PI3Kα的抑制劑，Inavolisib為主的三藥物治療會三重阻斷信號通路，逆轉或延緩抗藥性，精準切中PIK3CA突變患者荷爾蒙治療抗藥患者的臨床需求，開闢了荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的治療新格局。

影片連結:
https://youtu.be/uLXEmu6g9TA

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