JAMA Oncology（美國醫學會雜誌-腫瘤學卷）醫學期刊於2023年發表了一篇題為“Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors for Treatment of Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer: A Review”。

介紹了CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性晚期或轉移性的乳癌治療中取得了重大進展。在第一線/二線臨床試驗、CDK4/6抑制劑治療後的總體生存期之結局和荷爾蒙治療敏感性以及相關的抗藥機制和生物標記物，與CDK4/6抑制劑相關的內在亞型、副作用、輔助性試驗、藥物基因組學和種族的差異。

乳癌是目前全世界發病人數最多的惡性腫瘤，全球每年約有35萬名婦女死于荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性晚期或轉移性的乳癌治療。此一類型的乳癌中，CDK4/6是癌細胞生長和分裂的關鍵重要的因數，用於調節細胞週期G1期向S期的限制點。而细胞週期蛋白D1的高度表達與更差的預後，以及荷爾蒙治療的抗藥性有關。CDK4/6抑制劑目前上市的有3個，分別是palbociclib、abemaciclib、Ribociclib (擊癌利)，他們常見的副作用是骨髓抑制、胃腸道毒性作用和肝臟毒性。

abemaciclib和Ribociclib合併荷爾蒙治療可以改善荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的整體存活時間，而palbociclib則未表現出讓整體存活時間有延長的獲益。還有一個主要問題是為什麼部分CDK4/6抑制劑的藥物在轉移性環境中能持續改善疾病控制時 間，卻不能改善整體存活時間，而且在術後輔助性治療上不能改善侵襲性無病的生存期（IDFS），例如:palbociclib。palbociclib的這些表現讓人聯想到血管內皮生長因子受體(VEGFR)的標靶藥物-bevacizumab，其可以改善改善疾病控制時，但未能改善整體存活時間，或術在後輔助性治療上也不能改善侵襲性無病的生存期。 這些資料的呈現，腫瘤醫師不應該認為可以恣意地互換性地使用CDK4/6抑制劑。應仔細諮詢患者，並根據患者使用藥物的可能副作用和觀察到的整體存活時間方面的差異，來進行個體化治療。

CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療後病情惡化進展的時候，目前並無標準治療的方法。選擇上可以包括alpelisib 搭配Fulvestrant、Exemestane搭配mTOR抑制劑Everolimus，或是給予化療。多項研究評估了荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者在CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療後病情惡化進展的時候，改用單一的抗荷爾蒙藥物的治療，其疾病控制的有效治療時間短得驚人，只有大約2個月。

許多在前期研究中表現出抗腫瘤活性的口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，其在CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療後病情惡化進展的時候，僅僅顯示出有限的臨床活性。EMERALD試驗結果顯示,與標準荷爾蒙治療相比,口服選擇性雌激素受體降解劑-elacestrant可以顯著改善疾病控制的時間 (分別是 3.78個月與1.87個月; HR：0.546), 該藥最近被美國FDA核准可以用於治療ESR1基因突變的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌。

內在的和獲得性的荷爾蒙治療抗藥性，目前仍然是當下CDK4/6抑制劑應用的主要挑戰。臨床前和臨床資料表明，CDK4/6抑制劑的療效僅限於管腔型且Rb基因正常的乳癌，而Rb基因缺失會導致對CDK4/6抑制劑的原發性的抗藥。在臨床前模型中，CDK6和細胞週期蛋白E1（CCNE1）過度表達也會導致CDK4/6抑制劑的抗藥。在PALOMA-3試驗中, CCNE1升高的腫瘤也表達出與對palbociclib反應較差有相關性。而訊號途徑PI3K/AKT/mTOR的啟動也可能導致CDK4/6抑制劑的抗藥。

CDK4/6抑制劑的抗藥可以透過促進腫瘤抗原的呈遞，和促進T細胞的調控來清腫瘤細胞除，增加免疫浸潤，和觸發T細胞活化來增強抗腫瘤的免疫。這些免疫通路的紊亂也可能會導致CDK4/6抑制劑的抗藥。

有關CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者中，乳癌的內在亞型的預後和預測價值的資料目前已經出現。在PALOMA-2和PALOMA-3臨床試驗中的管腔A和B亞型，均受惠于CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療。而在MONALEESA試驗中對PAM50固有亞型進行了回顧性生物標記物的分析，發現亞型之間對Ribociclib的反應存在著差異性；而HER2豐富型在荷爾蒙的單藥治療時預後最差，但使用Ribociclib合併荷爾蒙治療時，減少了病情最後還是惡化或發生死亡風險，降低的幅度相對最大（HR: 0.39）, 而對管腔A和B亞型都具有顯著的療效優勢，而基底樣類型則無法獲益。

在荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者中採取更個體化的CDK4/6抑制劑配方，存在有兩個障礙。首先，當前對CDK4/6抑制劑的原發和繼發性抗藥性的生物學機制還不完全明確。其次，缺乏準確的預測性生物標記物。只有荷爾蒙受體的表達和 Rb基因的突變被證明可以預測 CDK4/6抑制劑的療效。儘管在荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者中，CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療的關鍵性臨床試驗中確實有觀察到整體存活時間方面有延長的的優勢，但關於患者何時才是最佳地接受CDK4/6抑制劑治療時機的1級證據仍然缺乏。

名為SONIA的第三期臨床試驗中比較了第一線和第二線使用受CDK4/6抑制劑在荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者中的應用，主要終點是第二治療後的第二疾病控制時間。由於這項試驗中最常用的是palbociclib，其所帶來的疾病控制時間的改善，並沒有轉化為整體存活時間的改善。

此外，考慮到在第二治療中繼續使用其他CDK4/6抑制劑的新興獲益，需要憑藉已完成和正在進行的研究（如MAINTAIN、PACE和POST-MONARCH）的結果，來解釋SONIA試驗的發現。

過去荷爾蒙單藥物治療的薈萃研究分析顯示，停經後荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者合併肝臟轉移，其預後明顯比沒有肝臟轉移要差。MONARCH2和MONARCH3的探索性聯合性分析則顯示，在具有侵襲性臨床和生物學特徵的患者亞群（例如肝轉移）中，abemaciclib合併荷爾蒙藥物的治療可以獲得更大的獲益。相較之下，在MONALEESA-2臨床試驗中，與其它受試者相比，新診斷為荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者，會從ribociclib合併荷爾蒙藥物的治療中得到的總體存活率增加的獲益是最大。

在停經後荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的早期乳癌患者中，評估了術後輔助CDK4/6抑制劑治療的前瞻性試驗，顯示出了相互矛盾的結果。PALLAS試驗（收錄4600例）評估了在荷爾蒙藥物的治療基礎上搭配2年palbociclib治療，無法改善2期和3期患者的侵襲性無病的生存期（IDFS）。在第二次中期分析時，研究因無效而停止。而PENELOPE-B試驗（收錄1250例）是一項雙盲、安慰劑對照、第三期的期研究，評估了在對於手術前之輔助性治療後並無達到病理學完全緩解的高復發風險患者，荷爾蒙藥物的治療基礎上搭配1年palbociclib並無法改善患者的侵襲性無病的生存期（IDFS）。

而MonarchE（收錄5637例）試驗是一項第三期臨床試驗，將荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的早期乳癌患者的高復發風險患者隨機分配至單獨荷爾蒙治療組，或是荷爾蒙藥物的治療基礎上搭配兩年的ribociclib治療。 在一項預先計畫的療效中期分析中，荷爾蒙藥物的治療基礎上搭配兩年的ribociclib治療才可以改善患者的侵襲性無病的生存期（IDFS）。（HR：0.713），2年IDFS率分別為92.3%和89.3%。在追蹤42個月時，所有患者均已經停用兩年的ribociclib治療，侵襲性無病的生存期（IDFS）的獲益持續增加（HR: 0.6642）。 4年時，IDFS的絕對差異增加到6.4%（分別是79.4%與 85.8%），而2年和3年IDFS的絕對差異分別為2.8%和4.8。

雖然與單獨的荷爾蒙藥物治療相比，CDK4/6抑制劑搭配荷爾蒙藥物療法可能會增加毒性，但尚未觀察到總體生活品質的下降。使用palbociclib和Ribociclib時，最常見的3級和4級副作用為中性顆粒性白血球減少症和白血球減少症（約50%~60%）。Ribociclib可導致心律不整之QTcF間期延長（在接受Ribociclib與Tamoxifen的患者中發生率約為16%，而Ribociclib與非固醇類芳香化酶抑制劑大約為7%）。以及肝功能異常，這是治療中斷的常見原因。

Abemaciclib與palbociclib和Ribociclib具有不同的藥理學和毒性特徵，即中性顆粒性白血球減少症發生率較低，但腹瀉、噁心和較不常見的靜脈血栓栓塞事件（大約有5%）較多。 腹瀉通常是程度輕微的，很少因此導致藥物劑量減少或患者住院治療。然而，MONARCH 3試驗中約有81%的患者報告腹瀉（9.5%為3/4級）。

儘管CDK4/6抑制劑造成的顆粒性白血球減少症的發生率較高，但發熱性中性顆粒性白血球減少症罕見，因為3~4級顆粒性白血球減少症而對劑量有所調整，對疾病控制上並無不良的影響。其它不常見但嚴重的不良反應包括間質性肺病/肺炎（1.6%）和靜脈血栓栓塞事件（0.6%~5%）。

而藥物基因組學和種族方面上的差異，各個CDK4/6抑制劑在藥理學、作用靶點、中樞神經系統的滲透性和單藥治療的臨床活性方面表現出有明顯的差異。此外，亞洲患者與白人患者在藥物代謝、遺傳因素、營養狀況和病理學特徵上的差異也可能影響CDK4/6抑制劑的療效。第一線使用CDK4/6抑制劑的臨床試驗，報告了亞裔和非亞裔患者的匯總出的疾病控制率的風險比上，存在有顯著差異（分別為0.39與0.62）。亞洲患者的副作用發生率較高。針對PALOMA-3研究中的亞洲受試者的分析發現，palbociclib與fulvestrant的合併治療是安全有效，但3級和4級中性顆粒性白血球減少症的發生率則比較高。

總結

CDK4/6抑制劑搭配荷爾蒙藥物療法是荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體（HER2）陰性的晚期乳癌患者的第一線與第二線的標準治療，當前的臨床試驗反映了其對疾病控制時間與整體存活時間的改善和患者生活品質的維持。 然而，palbociclib在轉移性疾病上似乎較無整體存活時間的改善，以及於術後輔助性治療上的侵襲性無病的生存期（IDFS）方面也無改善的助益，這表明各個CDK4/6抑制劑應該是不同。 對轉移性和輔助性的臨床試驗中不相一致的結果更深入地理解，可以協助找出最有可能從CDK4/6抑制劑搭配荷爾蒙藥物療法中獲益的早期和晚期乳癌的患者，並優化治療的順序。

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