過去我們將乳癌給他分了5型，其中之三陰性乳癌的定義為雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體(HER-2)均呈現陰性，占乳癌整體病例的10-20%。而此分型對乳癌荷爾蒙治療和HER2標靶治療並無效果。

三陰性乳癌的特色是具有高復發的風險、較短的無病生存期和較差的預後。近年來，免疫治療已經成爲三陰性乳癌的突破性治療方法，顯示出中等療效，尤其是與化療療法聯合使用在第一線的治療。著名的3期臨床試驗Impassion 130的研究結果證實，在程序性死亡配體1(醫學上稱為PD-L1)屬於陽性的三陰性乳癌，第一線使用免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇，可以較傳統化療更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是7.5個月 與5.0個月)以及總體生存期（(分別是25.4個月 與17.9個月）。在另一項著名的3期臨床試驗KEYNOTE-355研究中也有異曲同工之妙，PD-L1的水平屬於陽性 (定義為CPS評分≥10)的轉移性三陰性乳癌患者，第一線使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab合併化療藥物，與單純化療組相比，更能夠延長轉移性三陰性乳癌患者的疾病控制時間(分別是9.7個月 與5.6個月)。

乍聽起來，似乎轉移性三陰性乳癌出現了重大的突破，然而並不是所有的PD-L1的水平屬於陽性的轉移性三陰性乳癌患者都能從免疫治療中獲益，而且還是一大部分患者的預後仍然是不佳的。所以如何找出會從免疫治療獲益的相關特徵，是轉移性三陰性乳癌精准免疫治療的重要工作，因此需要除了PD-L1的水平分析之外，更精確的方法去區分轉移性三陰性乳癌的亞群，並且根據各亞型的特徵開發出相對應且更有效的治療方案。由於三陰性乳癌的高度異質性，所以三陰性乳癌需要進一步分型後，才能給予分層治療的對策。有學者將轉移性三陰性乳癌根據mRNA的表型分爲4種亞型，它們具有不同的分子特徵，進一步分爲：免疫調節型、管腔雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質樣型。

學者在4種亞型的基礎上進行了FUTURE研究，這是一項很早期的傘形臨床試驗，收錄了69例入組，在進一步分型後，給予分層治療的對策。患者在此模式下的治療有效率爲29.0%。當中有16例是可評估的免疫調節型轉移性的三陰性乳癌患者中，有10例(占比為62.5%)在免疫檢查點抑制劑合併化療藥物-白蛋白結合型紫杉醇的聯合治療後是有效的。

轉移性三陰性乳癌4種亞型中的免疫調節型，其特徵爲免疫細胞信號傳導出現增加的情形，和腫瘤浸潤淋巴細胞有升高的情形，這點與Burstein教授先前描述的基底細胞樣免疫激活亞型相似，在IMpassion 130臨床試驗中發現這一類型可以從免疫檢查點抑制劑合併化療中獲益更多。

而免疫調節型三陰性乳癌表現出腫瘤的免疫檢查哨分子PD-1和PD-L1的mRNA出現高度表達，而適應性免疫系統則是出現上調，表示免疫調節型三陰性乳癌深具有免疫治療的作用靶點。同時，腫瘤內CD8陽性的T細胞和基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞呈現陽性，且與PD-L1 的水平有相關。免疫檢查點抑制劑治療轉移性三陰性乳癌的研究證實，當存在有腫瘤內CD8陽性的T細胞，或是基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞呈現陽性時，臨床上免疫檢查點抑制劑的活性最高。臨床試驗KEYNOTE-173則是評估化療合併使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab作為三陰性乳癌術前治療的安全性和初步抗腫瘤活性。在探索性分析結果發現，腫瘤完全消失率與腫瘤PD-L1的水平表達和基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞的水平呈現正相關。

然而，在臨床試驗KEYNOT-522的研究中，各亞組間（包括PD-L1表達陽性與陰性的亞組）術前使用免疫檢查點抑制劑聯合化療的治療，在病理學腫瘤完全消失率方面的獲益基本上是一致。

根據既往的研究發現，在轉移性癌症的微環境中，使用免疫組化分析屬於CD8陽性細胞，其定義爲CD8在至少有10%的癌細胞上有表達，是臨床上選擇三陰性乳癌中和者為免疫調節亞型，最容易獲得的臨床方法。CD8是基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞的良好替代物，因爲已經證明實體癌症其基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞的上升，實際上多爲CD8陽性的T細胞。

腫瘤血管和腫瘤周遭的免疫細胞之間的相互作用，會産生惡性循環，干擾抗腫瘤的免疫反應，且會藉此而促進腫瘤進展；腫瘤血管的異常性反而會促進抑制性的免疫細胞產生浸潤，進而再次促進腫瘤血管的生成，所以目前有幾款抗血管新生的藥物可以顯著改善幾種癌症的免疫治療之抗腫瘤療效。這點在臨床試驗lMpassion 130中，去研究腫瘤的微環境，分析確定了腫瘤微環境中與免疫檢查點抑制劑合併化療藥物之療效相關的組成，發現腫瘤血管的生成與疾病控制時間會縮短有相關姓，反過來說，抗血管新生的標靶治療可以增强免疫治療的療效。

基於上述的立論基礎，於是產生了免疫檢查點抑制劑合併抗血管新生的標靶治療與化，是否可以用於免疫調節型轉移性三陰性乳癌的第一線治療?

免疫檢查點抑制劑Camrelizumab(研發代號SHR-1210，商品名為艾瑞卡）是一種抗PD-1的全人源化、高親和力單株抗體，在多種癌症中具有臨床活性和良好的安全性。Famitinib(法米替尼，SHR1020)是一種針對血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、血小板衍生生長因子受體和c-kit的新型强效多靶點酪氨酸激酶抑制劑。在2期臨床試驗FUTURE-C-Plus中評估Famitinib、免疫檢查點抑制劑和白蛋白結合型紫杉醇的新型化療，用於CD8陽性的晚期轉移性三陰性乳癌患者的療效和安全性。

過去研究，免疫檢查點抑制劑Camrelizumab搭配化療白蛋白結合型紫杉醇的方案治療免疫調節型的難治性晚期三陰性乳癌，治療有效率高達52.6%。同時具備有血管內皮生長因子受體VEGFR2、血小板來源生長因子受體PDGFR、幹細胞生長因子受體c-kit的三靶點酪氨酸激酶抑制劑Famitinib，可能有助於進一步增强療效。

該研究患者入組年齡爲18～70歲，入組條件需同時滿足以下四條：

①    轉移性三陰性乳癌的第一綫治療（既往曾接受過術後輔助化療者，則需要距離末次輔助的紫杉類藥半年以上就復發轉移）；

②    符合免疫調節型定義的CD8≥10%；

③    按照RECIST 1.1至少有一個可測量的靶病灶；

④    體能狀態ECOG 0或1。

符合上述條件的患者接受免疫檢查點抑制劑Camrelizumab搭配化療白蛋白結合型紫杉醇，與Famitinib標靶藥物的方案。

該項研究篩選了122位患者，其中有48例(占比微39.3%)爲CD8陽性(CD8≥10%)。48位患者入組，並且給予免疫檢查點抑制劑Camrelizumab搭配化療白蛋白結合型紫杉醇，與Famitinib標靶藥物的治療方案。治療有效率高達81.3%，其中有5例腫瘤完全消失。且治療後至腫瘤緩解時間爲1.9個月。在39例緩解者中，中位治療有反應的爲14.9個月，其疾病控制率高達95.8%。此外，疾病控制時間爲13.6個月，12個月時的存活率爲82.6%，18個月時的存活率有54.4%。

目前，已經有許多生物標記物可以對免疫治療有效的患者進行分類，包括PD-L1、CXCL9以及腫瘤突變負荷(TMB)等，但這些生物標記物的臨床效果仍然存在爭議，即使是目前常用的PD-L1蛋白的表達。

但本研究的重點是使用CD8進行免疫調節型的轉移性三陰性乳癌的篩選。既往所有研究均表明基質內的腫瘤浸潤性淋巴細胞和CD8可以反映出免疫調節型的轉移性三陰性乳癌，且與PDL1無關。免疫治療聯合化療不僅可以降低癌症惡化的風險，還可利用化療的免疫調節特性來增加腫瘤抗原性，強化免疫檢查點抑制劑的治療獲益。

而且在免疫治療基礎上加用抗血管新生的標靶藥物。異常的腫瘤相關的新生血管可誘導各種免疫抑制特徵，抗血管生成治療可以改善腫瘤免疫微的環境。IMpassion 130研究在腫瘤微環境的探索性分析發現血管生成的密度與免疫治療時間較短有相關。因此，該研究想要探討患者是否能夠從免疫檢查點阻斷的基礎上，添加抗血管新生的標靶藥物後是否能夠獲益。對於晚期免疫調節型的轉移性三陰性乳癌患者中，免疫檢查點抑制劑搭配化療與抗血管新生的標靶治療方案，其治療有效率高達81.3%；與臨床試驗IMpassion 130的免疫檢查點抑制劑搭配化療之治療有效率為 56.0%、臨床試驗KEYNOTE-355的免疫檢查點抑制劑搭配化療之治療有效率為41.0%、以及單純化療之治療有效率35%相比，免疫檢查點抑制劑搭配化療與抗血管新生的標靶治療方案的成績是令人印象深刻。此外，免疫檢查點抑制劑搭配化療與抗血管新生的標靶治療方案的快速緩解(中位至緩解時間爲1.9個月)和持久性的緩解（中位持續時間爲14.9個月）與在12個月時觀察到的存活率82.6%，都是令人鼓舞的。

副作用方面，免疫檢查點抑制劑搭配化療與抗血管新生的標靶治療方案，與免疫檢查點抑制劑加上化療用於治療晚期三陰性乳癌患者所報告的安全性特徵大約一致，耐受性良好。

總之，對於手術不可切除、局部晚期或轉移性的三陰性乳癌患者，精準地找出屬於免疫調節型的患者，且在第一線治療就使用免疫檢查點抑制劑搭配化療與抗血管新生的標靶治療方案，在發表於2022年”臨床癌症研究”期刊上的研究，表現出明顯的抗腫瘤活性和可管理的副作用。該研究結果支持這種三藥物聯合治療方案或可以作爲晚期免疫調節型的晚期三陰性乳癌患者的第一綫治療的選擇。

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