而當第一線治療失敗後，此時之復發性的廣泛期小細胞肺癌的預後相對比較差，在臨床上，我們會根據根據對初始化療的緩解持續時間長短進行分層思考。初始化療的緩解持續時間少於90天和超過90天，會被分別歸類爲抗藥性型復發和敏感性型的復發，對于初始治療無效的患者則歸類為是難治型。在一項針對復發性小細胞肺癌的21項研究的匯總分析發現，與難治性患者相比，敏感性復發患者的第二線治療有效率大約只有3成和患者整體存活期近8個月。使用化療藥物topotecan是美國和歐洲與台灣目前唯一被核准可以用於廣泛期小細胞肺癌的第二線治療的藥物，總體而言，該藥物有效率不超過25%，患者整體存活期在6-9個月之間。

第二線治療如此不理想的成績，可否改變?

對于敏感性復發的患者，目前臨床實務上會考慮含鉑化療的再挑戰，主要是因為缺乏有效的替代治療方案。最近，來自法國的一項隨機性臨床試驗數據支持這種治療方法，該研究有164例敏感性復發廣泛期小細胞肺癌的患者被隨機分配到etoposide與卡鉑，或是口服化療藥物topotecan。使用含鉑化療的再挑戰患者的疾病控制期顯著優于化療藥物topotecan治療患者，而且在所有亞組中都是一致的表現，其中以晚期復發(超過6個月)的患者獲益最為顯著。含鉑化療的再挑戰組的有效率有49%，也明顯高過topotecan治療組，但兩組患者的整體存活期就無顯著差異，值得注意的是，在topotecan治療組患者中，有近40%的患者其第三線治療是含鉑化療的再挑戰。

上述療效數據與日本的另一項的3期臨床試驗結果一致，該試驗比較了鉑類合併irinotecan/etoposide的3藥治療以及topotecan單藥治療，兩者的療效和安全性。與topotecan單藥治療相比，含鉑三藥化療組患者中位整體存活期有明顯地延長，從12.5個月延長到18.2個月。三藥聯合化療在疾病控制和腫瘤治療反應率方面都同樣有顯著的優勢。儘管療效顯著，三藥聯合化療目前尚不是建議的標準治療，主要是因爲毒性相對較高。

另一個被高度期待的第二線治療，就是Lurbinectedin。Lubrinectedin是第2型RNA聚合酶的抑制劑，當其與DNA雙螺旋結構上的小溝相結合，會使得癌細胞在有絲分裂過程中出現畸變、凋亡，最終减少癌細胞的增殖。在單藥Lubrinectedin用在復發廣泛期小細胞肺癌的第二線治療的臨床研究中，發現每3周給予Lurbinectedin3.2 mg/m²的治療方案對於復發小細胞肺癌（其中有21%爲難治性疾病），治療反應率爲35%，中位緩解持續時間有5.3個月。敏感性復發患者的治療反應率和緩解持續時間分別爲45%和6.2個月，而在抗藥性復發患者則分別爲22.2%和4.7個月。疾病控制時間爲3.5個月，中位整體存活期有9.3個月。根據本研究結果，Lurbinectedin在2018年獲得美國FDA孤兒藥的認定，可以用於復發性廣泛期小細胞肺癌的第二線治療。

但Lurbinectedin治療領域上進行了更廣泛的研究，在一項第一期的臨床試驗中，使用Lurbinectedin合併化療藥物doxorubicin的治療反應率可以高達65%。然而，卻有88%患者發生嚴重的中性白血球减少，26%伴有發熱。隨後進行的低劑量研究，發現耐受性較之前改善，但治療反應率卻較之前降低，僅有36%。值得注意的是，相較目前標準復發廣泛期小細胞肺癌的第二線化療，Lurbinectedin聯合doxorubicine未能夠顯著地延長整體存活期。

另一項初期的臨床試驗則是探討第一線使用Lurbinected合併化療inirinotecan的安全性和有效性。初步結果顯示，治療反應率爲62%，疾病控制時間爲6.2個月。值得注意的是，敏感復發患者的疾病控制時間爲8.1個月，這超過了過去第一線含鉑類化療所觀察到的中位疾病控制時間。副作用發生率雖然高，但相對可以控制。。目前，Lurbinectedin合併免疫藥物治療的相關研究也在進行中，期待後續結果公布。