小細胞肺癌(醫學上稱為small cell lung cancer,以下簡稱 SCLC)，是一種肺癌的組織型態，大約占所有肺癌的15%。SCLC主要發生于吸烟者。

臨床上，SCLC與大部分類型的非小細胞肺癌(醫學上稱為non-small cell lung cancer)最大區別的特點，是SCLC癌細胞倍增速度快、增殖比率高，較非小細胞肺癌更早發生轉移，容易發生局部復發。小細胞肺癌以惡性程度極高著名。

針對非小細胞肺癌的大細胞神經內分泌癌(是一種罕見肺癌)與肺外的小細胞癌，臨床上採用與治療SCLC一樣的治療方法，需要使用全身性化療方案。因為SCLC通常表現爲廣泛擴散性疾病，治療策略就是要全身性治療。而SCLC對化療和放療都呈現高度敏感性，另外一個特點就是即使治療反應迅速有效，通常也會在數月內產生抗藥性與復發。

雖然小細胞肺癌可以像非小細胞肺癌一樣分期，但絕大多數的醫師醫生發現更

簡單的 2 分期系統在治療選項上更好。這個系統將小細胞肺癌分為“局限期”和“廣泛期”（也稱之為擴散期），有超過三分之二小細胞肺癌患者初診時的分期就是廣泛期。

局限期指的是癌癥僅限於一側肺部且淋巴結轉移僅位於同一側胸部。

如果癌癥擴散到另一側肺，或者對側胸部的淋巴結，或者遠處器官，或者有惡

性胸水包繞肺，則叫做廣泛期。而廣泛期小細胞肺癌治療目前可以說是極具挑戰性，隨著免疫治療的盛行， PD-L1免疫檢查點合併化療成爲目前ES-SCLC的標準一綫治療方案。儘管上述治療方式可以顯著改善廣泛期小細胞肺癌患者的總體生存期，幾乎所有患者會在大約1年左右又出現疾病惡化。

當進展至復發SCLC，患者通常顯示出有明顯的治療抗藥性，這讓復發SCLC的階段亟需要開發出更有效的治療方法。

好在目前關於SCLC分子生物學方面的研究進展，可能會讓SCLC患者的治療策略帶來希望。今日就讓陳駿逸醫師告訴你，現階段的廣泛期小細胞肺癌標準治療是甚麼，以及最近在廣泛期小細胞肺癌的初始治療、復發階段和新藥物開發各個方面的進展。

就治療而言，含鉑類的化療是近30年來廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案。廣泛期小細胞肺癌對化療相對敏感，但反應常常不夠持久，造成了在復發廣泛期小細胞肺癌的常有顯著的治療抗藥性。總體而言，廣泛期小細胞肺癌的的中位總體生存期不到14個月，2年存活率更是不到7%。

數年前，免疫治療崛起，廣泛期小細胞肺癌的患者在初始治療就在傳統化療基礎上加入了PD-L1免疫檢查點抑制劑，會比單純化療更能顯著延長患者的無疾病惡化期和整體存活期，且目前已經獲得台美FDA核准使用於廣泛期小細胞肺癌的第一線治療適應症。

鉑類化療藥物合併etoposide化療的傳統化療是廣泛期小細胞肺癌過去30年來的第一線治療策略，而這臨床應用最廣泛的第一線治療方案，儘管在日本的一項隨機性的第三期臨床試驗，發現鉑類合併irinotecan化療藥物確實顯示出優于鉑類化療藥物合併的臨床療效，但這種優勢在隨後的兩項非亞洲進行的研究中無法再次得到證實。在一項大型的薈萃分析發現，以順鉑或卡鉑爲基礎的聯合化療方案在療效方面大體上是相同的。且儘管大多數患者對化療初期相當敏感，但超過50%患者在6個月內會發生疾病惡化。

在經歷近30年沒有新藥可用的情况下，IMpower133和Caspian兩項重大的臨床研究結果，證實含鉑化療聯合PD-L1免疫檢查點抑制劑可以給廣泛期小細胞肺癌患者帶來顯著的整體存活期延長的獲益。在IMpower133研究中，403位患者被隨機分配接受4個療程的PD-L1免疫檢查點抑制劑atezolizumab合併etoposide與卡鉑的化療，之後接續使用PD-L1免疫檢查點抑制劑atezolizumab的維持治療；或是分配給予4個療程的etoposide與卡鉑的化療。兩組患者接受預防性腦照射的情况由研究者自行决定。IMpower133的研究結果顯示，接受PD-L1免疫檢查點抑制劑治療組患者的中位整體存活期延長了2個月，死亡風險因此再減少3成，疾病控制時間也顯著延長。兩組患者在腫瘤客觀緩解率、腫瘤完全緩解率和中位緩解持續時間方面的數據極為相似。值得注意的是，近2年的追縱下，atezolizumab合併etoposide與卡鉑的化療顯示出有持續整體存活期延長的獲益，PD-L1免疫檢查點抑制劑治療和傳統化療組分別有22%和14%患者在24個月的時後仍然存活。

另一項名為CASPIAN的研究，是隨機、開放標簽的全球多中心的第三期臨床試驗，該臨床試驗將入組患者分爲三組：PD-L1免疫檢查點抑制劑加化療治療組（Durvalumab，商品名：Imfinzi 抑癌寧，合併etoposide與順鉑或卡鉑）、雙免疫加化療治療組(Durvalumab +tremelimumab，一種CTLA-4免疫檢查點抑制劑合併etoposide與順鉑或卡鉑）以及單純化療作爲對照組。前兩組，患者接受最多4個療程的化療，在對照組中，患者最多接受6個療程的化療，同時根據情况選擇預防性腦照射。CASPIAN的研究結果顯示，相較於傳統化療，化療聯合PD-L1免疫檢查點抑制劑Durvalumab，真的可以顯著延長患者整體存活期，死亡風險因此也可以再減少近3成。PD-L1免疫檢查點抑制劑Durvalumab加化療治療組和單純化療組，患者在12個月時的疾病控制率分別爲18%和5%，客觀緩解率分別爲68%和58%。

與上述的IMpower133的長期結果一致，經過超過2年的追縱，Durvalumab合併etoposide與順鉑或卡鉑化療這一組顯示出持久的治療上獲益，在24個月時的存活率爲22.2%，而在單純化療組只有14.4%。此外，Durvalumab合併etoposide與順鉑或卡鉑化療組患者在12個月時患者的疾病控制率比例為18%，高出單純化療組的5%。雙免疫加化療治療組則未顯示出有延長患者整體存活期的效益。

有無可以預知化療免疫合併治療會有效益的預測性生物標記物嗎?

目前通過免疫組織化學評估的PD-L1蛋白水平的表達無法能預測免疫加化療治療的療效。值得注意的是，PD-L1在廣泛期小細胞肺癌中表達的水平經常是相對較低，且主要局限在免疫細胞中。而免疫細胞PD-L1的評分準確性在廣泛期小細胞肺癌中重複性較差，進一步限制了PD-L1作爲廣泛期小細胞肺癌生物標記物的可行性。相比之下，在一項治療復發性廣泛期小細胞肺癌的單臂臨床試驗中觀察到腫瘤組織中的腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden,簡稱 TMB）高低與化療免疫合併治療的療效有相關性，TMB是指在腫瘤的基因外顯子編碼區的每一兆鹼基中，發生置換和插入／缺失突變（非同義突變）的總數。但這些結果目前仍然未在第一線化療免疫合併治療中得到驗證。

而RNA的表達分析正在發展成爲一種很有前途的個體化治療參考工具。轉錄譜的分析顯示，廣泛期小細胞肺癌可以由ASCL1、NEUROD1和POU2F3至少三個主轉錄調控因子調控分成四種主要的亞型。其中的三陰性亞型大約占廣泛期小細胞肺癌的18%。根據IMpower133試驗對廣泛期小細胞肺癌的分型結果分析，而另一個I亞型則是會從化療免疫合併的治療中獲得好處的機會更大。儘管在所有的四種亞型中都觀察到化療免疫合併治療的獲益，但在I亞型中，整體存活時間上的獲益程度更高，可以增加近8個月的存活時間延長。

而當第一線治療失敗後，此時之復發性的廣泛期小細胞肺癌的預後相對比較差，在臨床上，我們會根據根據對初始化療的緩解持續時間長短進行分層思考。初始化療的緩解持續時間少於90天和超過90天，會被分別歸類爲抗藥性型復發和敏感性型的復發，對于初始治療無效的患者則歸類為是難治型。在一項針對復發性小細胞肺癌的21項研究的匯總分析發現，與難治性患者相比，敏感性復發患者的第二線治療有效率大約只有3成和患者整體存活期近8個月。使用化療藥物topotecan是美國和歐洲與台灣目前唯一被核准可以用於廣泛期小細胞肺癌的第二線治療的藥物，總體而言，該藥物有效率不超過25%，患者整體存活期在6-9個月之間。

第二線治療如此不理想的成績，可否改變?

對于敏感性復發的患者，目前臨床實務上會考慮含鉑化療的再挑戰，主要是因為缺乏有效的替代治療方案。最近，來自法國的一項隨機性臨床試驗數據支持這種治療方法，該研究有164例敏感性復發廣泛期小細胞肺癌的患者被隨機分配到etoposide與卡鉑，或是口服化療藥物topotecan。使用含鉑化療的再挑戰患者的疾病控制期顯著優于化療藥物topotecan治療患者，而且在所有亞組中都是一致的表現，其中以晚期復發(超過6個月)的患者獲益最為顯著。含鉑化療的再挑戰組的有效率有49%，也明顯高過topotecan治療組，但兩組患者的整體存活期就無顯著差異，值得注意的是，在topotecan治療組患者中，有近40%的患者其第三線治療是含鉑化療的再挑戰。

上述療效數據與日本的另一項的3期臨床試驗結果一致，該試驗比較了鉑類合併irinotecan/etoposide的3藥治療以及topotecan單藥治療，兩者的療效和安全性。與topotecan單藥治療相比，含鉑三藥化療組患者中位整體存活期有明顯地延長，從12.5個月延長到18.2個月。三藥聯合化療在疾病控制和腫瘤治療反應率方面都同樣有顯著的優勢。儘管療效顯著，三藥聯合化療目前尚不是建議的標準治療，主要是因爲毒性相對較高。

另一個被高度期待的第二線治療，就是Lurbinectedin。Lubrinectedin是第2型RNA聚合酶的抑制劑，當其與DNA雙螺旋結構上的小溝相結合，會使得癌細胞在有絲分裂過程中出現畸變、凋亡，最終减少癌細胞的增殖。在單藥Lubrinectedin用在復發廣泛期小細胞肺癌的第二線治療的臨床研究中，發現每3周給予Lurbinectedin3.2 mg/m²的治療方案對於復發小細胞肺癌（其中有21%爲難治性疾病），治療反應率爲35%，中位緩解持續時間有5.3個月。敏感性復發患者的治療反應率和緩解持續時間分別爲45%和6.2個月，而在抗藥性復發患者則分別爲22.2%和4.7個月。疾病控制時間爲3.5個月，中位整體存活期有9.3個月。根據本研究結果，Lurbinectedin在2018年獲得美國FDA孤兒藥的認定，可以用於復發性廣泛期小細胞肺癌的第二線治療。

但Lurbinectedin治療領域上進行了更廣泛的研究，在一項第一期的臨床試驗中，使用Lurbinectedin合併化療藥物doxorubicin的治療反應率可以高達65%。然而，卻有88%患者發生嚴重的中性白血球减少，26%伴有發熱。隨後進行的低劑量研究，發現耐受性較之前改善，但治療反應率卻較之前降低，僅有36%。值得注意的是，相較目前標準復發廣泛期小細胞肺癌的第二線化療，Lurbinectedin聯合doxorubicine未能夠顯著地延長整體存活期。

另一項初期的臨床試驗則是探討第一線使用Lurbinected合併化療inirinotecan的安全性和有效性。初步結果顯示，治療反應率爲62%，疾病控制時間爲6.2個月。值得注意的是，敏感復發患者的疾病控制時間爲8.1個月，這超過了過去第一線含鉑類化療所觀察到的中位疾病控制時間。副作用發生率雖然高，但相對可以控制。。目前，Lurbinectedin合併免疫藥物治療的相關研究也在進行中，期待後續結果公布。

針對于復發性廣泛期小細胞肺癌，日本學者證實Amrubicin(是一種新型蒽環黴素類化合物，爲拓撲異構酶Ⅱ抑制劑)對於難治性小細胞肺癌的療效，要比topotecan單藥治療來得更好。Amrubicin在2002年被日本核准可用於復發性廣泛期小細胞肺癌。

脂質體化療inirinotecan可以延長化療inirinotecan的半衰期，且增强藥物對腫瘤的傳遞，目前臨床試驗正在進行測試復發性廣泛期小細胞肺癌的療效中。

在早期的期試驗發現，大約有近2成的復發性廣泛期小細胞肺癌對PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab與pembrolizumab顯示出一定的臨床治療反應，2年生存率更達到驚人的21%。雙免疫聯合的藥物治療(nivolumab與Ipilimumab，商品名：Yervoy、益伏)，相較於nivolumab單藥，會有更高的治療反應率，治療反應率分別為22% 與 11%)，但雙免治療卻未顯示出延長整體存活期的優勢。上述結果最終促PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab與pembrolizumab單一藥物的治療獲准可以作爲廣泛期小細胞肺癌的第三線治療的方法。但遺憾的是，隨後進行的更大規模的隨機性臨床試驗未能顯示出PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，或是搭配CTLA-4免疫檢查點抑制劑治療的獲益。在CheckMate 331的臨床試驗，第二線使用nivolumab單藥治療相較於topotecan或是Amrubicin的單藥治療，卻未有更好延長整體存活期的優勢。此外，在其他療效指標方面同樣也沒有顯著優勢。與此同時，nivolumab或是pembrolizumab搭配Ipilimumab的雙免疫聯藥物治療則也未顯示出有更好延長整體存活期的優勢。鑒于驗證性的第三期臨床試驗的陰性研究結果，nivolumab與pembrolizumab單一藥物可以作爲廣泛期小細胞肺癌的第三線治療的適應症被各自的生産藥廠自願撤回。

最後，要來談談放療在廣泛期小細胞肺癌的治療地位。

首先，預防性腦照射是廣泛期小細胞肺癌的患者在接受含鉑化療方案後，疾病獲得控制之後的標準接續治療方案。一項大型的第三期臨床試驗結果證實，預防性腦照射可以減少腦轉移的發生率，且可以延長整體生存期。

最近的一項日本學者的研究顯示，對于腦部MRI檢查沒有發現腦轉移的患者，預防性腦照射並無法對廣泛期小細胞肺癌的患者者帶來生存上的獲益。鑒于上述的研究數據，主動的中樞神經系統的腫瘤監測與預防性腦放射治療，都是廣泛期小細胞肺癌都是合理的治療選擇。

有兩項隨機性的研究評估了廣泛期小細胞肺癌患者接受胸部鞏固性放療的安全性和療效。其中一項試驗收錄了210個順鉑合併etoposide化療後，fu6胸外轉移病灶完全緩解的患者，然後隨機分配接受鞏固性胸部放療與順鉑/etoposid的化療，或者是單順鉑合併etoposide化療。研究結果顯示，接受胸部放療患者的整體生存期有顯著的延長。另一項試驗，發現於第一線含鉑類與etoposid的化療藥物完成後，接受鞏固性胸部放療，無法因此增加1年的存活率。但接受鞏固性胸部放療的患者的2年存活率卻有明顯增高。因此，第一線含鉑類與etoposid的化療藥物完成後，腫瘤獲得部分緩解控制下，且功能狀態仍保持的廣泛期小細胞肺癌患者，可以考慮後續進行胸部鞏固性的放療。至於是否需要進行預防性腦放射治療，目前仍缺乏足够證據支持。

PD-L1免疫檢查點抑制劑搭配含鉑雙藥的免疫化療聯合模式，是過去30年來廣泛期小細胞肺癌治療領域中的最大臨床突破。但對於復發性廣泛期小細胞肺癌的治療，仍是有待解决的臨床難題。值得注意的是，最近的分子亞型分類的專屬性的個體化治療數據更加强調了將生物標記物引入臨床試驗與實務上的重要性，對於更多與更新的廣泛期小細胞肺癌藥物的開發有其開創性。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

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