隨著鑑定出越來越多的腫瘤相關抗原（TAA），目前已經研開發出了針對肝癌之腫瘤相關抗原的疫苗。許多腫瘤抗原，例如人類甲胎蛋白（AFP），GPC-3和端粒酶逆轉錄酶（hTERT）等，已被確定可以做為肝癌疫苗的免疫治療靶標。

關於腫瘤相關抗原的疫苗，早期的臨床試驗是充滿了成功與失敗的混雜歷史。首次完成的肝癌 AFP疫苗臨床試驗，僅檢測到有短暫的免疫反應，部分原因是使用的抗原數量有限或CD4 +輔助T細胞的支持不足。具有hTERT衍生肽（GV1001）的單一16個氨基酸序列的疫苗，可結合多個II類HLA分子，則幾乎沒有臨床活性，也沒有檢測到絕對的抗原特異性Cytotoxic T lymphocytes 反應。另一方面， GPC-3為基底的疫苗的部分臨床數據表明，該疫苗可以誘導出可測量的抗腫瘤反應，並且可以延長肝癌患者的整體存活時間。

除了上述之經典的腫瘤相關抗原以外，另一個有吸引力的靶標是癌症-睾丸抗原（cancer-testis antigens，CTA），由於其表達僅限於多種腫瘤和正常組織中，它們被認為是肝癌免疫療法的新型作用標的。 NY-ESO-1，也稱為CTAG1，是最具免疫抗原性的CTA之一。先前的許多研究報導，NY-ESO-1在許多類型的實體瘤中有高度表達，目前正在開發許多針對NY-ESO-1的疫苗策略。體外研究表明，NY-ESO-1的表達與腫瘤預後的不良有關，而負載有NY-ESO-1肽的樹突細胞，可以刺激針對肝癌細胞的特異性T細胞的反應。這意味著NY-ESO-1是有潛力成為針對肝癌免疫治療的有價值的作用點。臨床上，針對有NYESO-1表達的實體癌症（包括肝癌）的疫苗正在開發中。

而溶瘤病毒（OVs）在腫瘤細胞中可以選擇性複製，破壞腫瘤細胞，然後將病毒傳播到腫瘤組織內，但卻不會損害正常細胞。該特性讓溶瘤病毒有望成為癌症免疫治療的有效平台。臨床前和臨床研究發現帶有免疫調節轉基因的天然和轉基因病毒表現不俗，它們不僅通過免疫抗原性介導的細胞死亡（ICD）和發炎症反應，於原位置誘導出有效的抗腫瘤免疫力，而且還可以作為改善癌症治療的基因載體。

至於用於肝癌免疫療法中的溶瘤病毒，於先前的體外和異種移植小鼠模型研究發現，多種治療基因重組溶瘤腺相關病毒（adeno-associated viruses，AAV）可以對肝癌細胞發揮強的細胞毒殺作用。表達IFN-β和ZD55-IFN-β的腫瘤選擇性複製的腺病毒會有一定水平的IFN-β表達，並且抗腫瘤細胞毒性比複製腺病毒ONYX-015高出100倍。另一個重組AAVs模型的應用，包含人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）和腫瘤壞死因子α相關凋亡誘導配體（TRAIL）基因（AAV-hTERT-TRAIL）的AAV載體，則是針對肝癌細胞中的端粒酶活性，並表現出特定的細胞毒性和誘導凋亡，會抑制肝癌異種移植腫瘤的生長。編碼粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）Ad5-D24-GMCSF的溶瘤腺病毒在同基因倉鼠模型和患者的實驗中，均誘導腫瘤特異性和病毒特異性免疫。這表明溶瘤病毒介導的抗腫瘤免疫，很有可能是進一步臨床測試的有希望的肝癌免疫治療的候選治療。

早期臨床研究也發現溶瘤性痘病毒JX-594（也稱為PexaVec）在肝癌和其他實體瘤的治療，顯示出強大的病毒複製依賴的溶瘤作用，而且具有耐受良好的特性及抗血管作用和抗腫瘤免疫力。另一項在晚期肝癌的隨機試驗，也證實了溶瘤和免疫療法於肝癌患者的作用機制，腫瘤反應和與劑量多寡相關的生存率，亦即高劑量JX-594會有較長的存活時間。

溶瘤病毒可能也是一種有效的癌症治療劑，有機會因此擴大肝癌免疫治療的選擇。重要的是，必須針對其臨床用途更優化溶瘤病毒的給藥方案，在這方面，還需要進一步臨床試驗的結果去佐證。

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