生物學

生殖細胞轉化機制

ITGCN被認為源於胎兒發育過程中原始生殖細胞或生殖母細胞的惡性轉化。 原始生殖細胞從近端外胚層（卵黃囊）通過後腸和腸系膜遷移到生殖脊，並成為生殖細胞。 轉化為ITGCN的精確分子事件尚不清楚。 生殖細胞腫瘤中最一致的遺傳發現是從12p染色體獲得材料。 大多數NSGCT和精原細胞瘤含有i（12p），一個由染色體12的兩個融合短臂組成的同色染色體。剩餘的i（12p）陰性生殖細胞腫瘤也以串聯重複的形式獲得12p序列， 可以轉為於基因組的其他地方。

在ITGCN中發現了12p序列益，表明它是睾丸癌發病機制中的早期事件。然而， i（12p）並不是最初的事件，因為它之前是多倍化。 12p上的過表達基因可能是重要的，並且在12p上存在候選基因，包括賦予生長優勢的幾個（KRAS2，CCND2 [細胞週期蛋白D2]）和其他建立或維持幹細胞表型的基因（NANOG，DPPA3，GDF3）。尚未確定對該步驟至關重要的確切基因。

精原細胞瘤通常是超級三倍體，而NSGCT更常見有三倍體。發現其他染色體區域在生殖細胞腫瘤中具有非隨機性增益或損失，頻率低於12p。單基因突變在生殖細胞腫瘤中不常見。 KIT /kit配體（KITLG）途徑與性腺發育特別相關。該途徑的生物學功能很廣泛，包括造血細胞，黑色素細胞和生殖細胞的發育，KITLG對於原始生殖細胞的存活和運動至關重要，趨化因子SDF-1（CXCL12）及其受體CXCR4也是如此。在原始生殖細胞和生殖細胞上發現的免疫組織化學標記物（PLAP，CD117 [KIT]，OCT3 / 4 [POU5F1]）也在ITGCN上發現，表明在胎兒發育期間從這些細胞轉化。已經報導了印跡基因在生殖細胞腫瘤中的雙等位基因表達，表明它們可能來自原始生殖細胞，其中基因組印記被暫時擦除。

已經有9％的睾丸生殖細胞腫瘤和20％的精原細胞瘤中描述了KIT中的體細胞突變和增加的拷貝數。預計在生殖細胞腫瘤中發現的KIT中的體細胞改變上調途徑活性。 KITLG在確定皮膚色素沉著方面發揮作用，並在歐洲和亞洲人群中經歷了強烈的選擇。歐洲和非洲人群之間KITLG風險等位基因頻率的差異可能解釋了高加索人和非裔美國人之間生殖細胞腫瘤發病率的差異。

有證據表明基因表達的表觀遺傳調控在生殖細胞腫瘤的發病機制中起作用。 DNA甲基化模式在組織學類型中是不同的。全身低甲基化在精原細胞瘤中比在NSGCT中更常見。

在對16個生殖細胞腫瘤的研究中，NSGCT中CpG島的甲基化與在其他腫瘤類型中觀察到的相似，而在精原細胞瘤中幾乎不會存在。異常啟動子甲基化通常與甲基化基因的不存在或下調表達相關。這可以導致例如腫瘤抑制基因的沉默。甲基化也與生殖細胞腫瘤分化相關。分化程度較高的腫瘤（卵黃囊腫瘤，絨毛膜癌和畸胎瘤）始終高度甲基化，而精原細胞瘤和GCNIS低甲基化。一些觀察到的甲基化模式可能反映了正常發育而不是生殖細胞腫瘤的發病機制。

生殖細胞腫瘤中胚胎樣分化的多能性胚胎癌具有六個基因特徵（DNMT3B，DPPA4，GAL，GPC4，POU5F1，TERF1），其在五個獨立研究中的三個中被檢測到。這六個基因參與了建立和維持多能性。

SOX2編碼維持胚胎幹細胞自我更新所必需的轉錄因子，並在胚胎癌中上調。 另外兩個編碼與幹細胞多能性相關的轉錄因子的基因NANOG和POU5F1在精原細胞瘤和胚胎癌中均有被上調。 譜系分化發生在NSGCT中，模仿正常受精卵的發育。 因此，胚胎癌可以被認為是胚胎幹細胞的轉化對應物，顯示出自我更新，多能性和譜系分化。