原發位置不明癌（CUP）定義為經活體切片證實的惡性腫瘤，儘管進行了全面性評估，但仍然沒有確定的原發位置的癌症 CUP代表具有不同生物學的異質惡性腫瘤組，通常會有顯著的臨床症狀、早期轉移性疾病和高死亡率。儘管由於CUP的定義不同，確切的發病率未知，但CUP腫瘤大約佔所有癌症的2％。美國癌症協會估計，2017年有33,770例之未知原發位置的癌症病例被診斷出來。隨著診斷及確定惡性腫瘤的主要部位能力得到改善，預計這一比例會減少，儘管如此，目前CUP在診斷和選擇治療方面仍然存在臨床挑戰。

患有CUP的患者經常具有多種組織學腫瘤類型和臨床表現的轉移癌。雖然這些患者的預後不良，總體生存期（OS）少於1年，但在確定疾病的主要部位方面目前已經取得了重大進展，可以進行針對特定部位的治療和/或是標靶致癌驅動因素。改變了當前CUP中的診斷和治療範式。

病理學評估

原發位置不明癌（CUP）患者的初始病理學評估，主要依據於標準病理組織學檢查與免疫組織化學（IHC）染色。標準蘇木精和伊紅染色與IHC合併使用，將癌症亞型分類為主要的組織學診斷類別酉：癌，淋巴瘤，黑素瘤或肉瘤。大多數CUP歸類於未知原發位置的癌症的範疇。

原發位置不明癌可進一步細分為（1）未知原發性的腺癌（70％），（2）低分化癌（20％~25％），（3）未知原發位置的鱗狀細胞癌（5％）， （4）未知原發位置的癌症的神經內分泌腫瘤（1％~3％）。本文初步分類為這些大組之一，對於指導臨床檢查非常重要。

組織病理學亞型通常以諸如全細胞角蛋白（上皮性癌），CD45（淋巴瘤），S100（黑素瘤）和嗜鉻粒蛋白和突觸素（神經內分泌腫瘤）的染色開始，以鑑定腫瘤的一般類別。

然後進行更具體的IHC染色以鑑定腫瘤亞型。用於鑑定癌的最常見的IHC生物標記是角蛋白(keratins)，一種在上皮細胞中表達的中間絲蛋白家族。雖然角蛋白通常與上皮性癌相關，但一些腫瘤類型如間皮瘤和一些肉瘤也有機會兒表達角蛋白。對於腺癌而言，CK7和CK20是角蛋白，最常用於預測癌之原發位置。

表中列出了原始組織的典型CK7 / 20表達模式，但是許多未知原發位置的腺癌是CK7 + / CK20-，其本身在用於確認原發部位不是特別有用。鱗狀細胞癌的特徵在於高分子量角蛋白（例如，CK5 / 6）和p63有所表達。

病理學家經常使用額外的特殊染色劑來識別可能的原發位置不明癌，如下表所述

儘管這些高階染色劑有助於鑒別癌的原發部位，但隨著腫瘤分化程度的降低，幾乎所有染色都會失去敏感性，這在CUP中經常就是這種情況。因此，當使用負染色作為針對癌的原發位置證據時，必須要謹慎解讀。

免疫組織化學（IHC）染色檢測的局限性包括有影響組織抗原性的因素，觀察者間的觀察者和觀察者內變異性，組織異質性和活檢樣本不足。詳盡的IHC研究（超過10至12個染色）也尚未顯示其可以提高診斷準確性的診斷準確性

免疫組織化學（IHC）染色檢測雖然具有暗示性，但IHC染色不應用作孤立的診斷工具，應該考慮整體臨床表現。

免疫組織化學染色的準確性

儘管IHC是一種有用的工具，但不幸的是它的診斷準確性並不是很完美。 例如，一些anaplastic癌可以是角蛋白為陰性，而一些肉瘤則反而會表達細胞角蛋白。 此外，去分化的黑素瘤可能出現黑素瘤特異性的標誌物（包括S100）呈現陰性。 許多不同的癌可能具有相同的基本IHC染色; 因此，IHC並不總是被做位鑑別癌發生的原發組織。 對IHC鑑定轉移樣本的原發位置不明癌的原發位置能力的薈萃分析顯示，IHC僅有64％至67％的正確診斷性。

原發位置不明癌患者的其他病理診斷試驗

基於基因表達的原發癌組織檢測/分子腫瘤分析

基於基因表達的起源組織測試，也稱為腫瘤分子分析（molecular tumor profiling，MTP）測試，自2010年以來已經可用於商業用途。這些測定是基於轉移性腫瘤保留其原發位置的基因表達譜的設計而設計的。 即使他們失去了預測性IHC標記物。

目前有三種對於癌原發位置組織基因表達的測試與MTP測試。原始組織癌原發位置組織（Cancer Genetics）是一種屬於RNA表達的測試，​​CancerTYPE ID（Biotheranostics）是92基因逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）的檢測，而Cancer Origin（Rosetta Genomics）是64-microRNA基因表達水平檢測。當對已知原發來源的組織進行這些測試時，準確度則有85％至89％。

儘管每項檢測都與IHC測試進行了單獨比較，但這三項測試尚未在正式研究中直接進行比較。一些研究已經評估了這些檢測在低分化腫瘤或CUP中的準確性，準確度大約在79％至89％之間。另外有研究證明，當標準IHC無法發現時，腫瘤分子檢測可以提供診斷。在Hainsworth和Greco的一項研究中，從2000年到2012年看到的751名患者中有30名（4％）的腫瘤分化不良，沒有通過IHC染色確診的明確血統（中位數18個染色，範圍9到46）。在檔案組織上進行CancerTYPE ID，並在83％的患者中提供譜系診斷。這些譜系診斷包括兩名患有生殖細胞腫瘤的患者，兩名患有神經內分泌腫瘤，一名患有淋巴瘤。然後這些患者繼續接受屬於特定原發部位的治療，結果良好。

雖然大多數評估分子腫瘤分析測試的研究已經評估了準確性並與IHC測試進行了比較，但是在第二期試驗中評估了CancerTYPE ID以確定該檢測的臨床益處。在2008年10月至2011年12月期間進行的這項試驗中，招募了289名患者，並通過CancerTYPE ID檢測將活體組織檢查組織送去分析。報告了具有檢測結果的患者然後基於結果，用特定原發癌之特異性療法進行治療。該試驗的中位整體存活時間為12.5個月。這與歷史對照中9個月的中位整體存活時間相比是有利的。當腫瘤類型越來越不敏感時，癌症類型反應快速的患者（大腸直腸癌，非小細胞肺癌，尿路上皮，乳腺，卵巢，腎臟，前列腺，生殖細胞，淋巴瘤，小細胞肺與神經內分泌癌症）的中位整體存活時間為13.4個月，而癌症類型反應應較慢的患者的中位整體存活時間為7.6個月（膽道，胰臟，胃食管，肝臟，肉瘤，子宮頸，類癌，子宮內膜，間皮瘤，黑色素瘤，皮膚，甲狀腺，頭頸部和腎上腺癌症）。儘管這項試驗令人鼓舞，但缺乏隨機化和與歷史對照的比較限制了對報告結果的解釋。

摘要

基於腫瘤分子分析(MTP) /原始組織癌原發位置組織的基因表達檢測試可以預測大多數CUP患者的原發組織。 與IHC相比，腫瘤分子分析顯示出類似的準確性，並且當IHC無法提供診斷時，可以提供額外的信息。 此外，腫瘤分子分析可以從診斷角度（例如添加表皮生長因子受體[EGFR]的靶點測序，間變性淋巴瘤激酶[ALK]，NSCLC中的ROS1）和治療觀點（關於特定部位進行進一步研究。 針對特定原發癌位置的療法）。

使用次世代基因測序(NGS)

儘管CUP患者的處置，過去依賴於識別可能的原發癌症的組織學，但分子和基因組檢測分析的進步，使得可以使用潛在標靶治療的更個性化治療方法。次世代基因測序（NGS）現在是許多不同癌症類型患者的標準處置的一部分，其中臨床可行的基因突變被鑑定爾後給予標靶;然而，最近發表的一些研究已經提供了一些關於基因組分析在原發位置不明癌症之晚期癌症患者中的實用性的見解。

2014年1月至2016年6月在Memorial Sloan Kettering癌症中心對大量原發位置不明癌症患者進行評估，包括人口統計學和臨床信息，以及次世代基因測序的病理學和分子/基因組分析，評估之333名原發位置不明癌症患者中，150名患者（ 45％）使用MSK-IMPACT進行次世代基因測序，這是一種基於深度覆蓋雜交捕獲的分析，包括34個（後來擴展到410個）癌症相關基因。最常見的組織學型態是腺癌，其次是沒有特別說明的癌和鱗狀細胞癌。共有137名患者（91％）被發現至少有1次改變，其已知或可能的致癌功能，平均有3.1次致癌改變。在45名患者（34％）的腫瘤中發現潛在的臨床上可行的突變，總共54種可能有效的突變。在這些患者中，只有15名患者接受了標靶治療，治療時間為1至14個月。雖然歷史數據顯示其整體存活時間為3至8個月，但該分析中的患者發現整體存活時間有13個月。目前尚不清楚該世代中延長的整體存活時間，是否反映了改善使用標靶藥物治療方法，因為只有少數具有可操作改變的患者接受了標靶治療，或者改善的整體存活時間是否更能反映癌症診斷檢測與相關治療作為一個整體（支持性護理，手術技術，全身治療中的劑量調整以最小化毒性等）的改善。有幾個因素導致接受標靶治療的患者比例較低，包括可用的有限研究療法，不良的體能狀態（PS）和/或快速的臨床狀況衰退。隨著獲得有關原發位置不明癌症患者關鍵基因分子改變的存在以及標靶治療機會增加，可能能夠更好地定義適合這些新型治療方法的突變特徵，並因而改善治療結果。

Subbiah等人。還對原發位置不明癌且是復發/難治性癌症患者進行了次世代基因探索性測序分析。共鑑定了17例晚期原發位置不明癌患者，並將檔案組織用於分子譜分析。主要的組織學是癌（低分化或未分化），其次是腺癌和鱗狀細胞癌。在參與研究之前，患者經過大量預先處理，中位數為3次之前的全身治療。總共15名患者（88％）具有一個或多個分子基因突變，其中位數為兩個突變，範圍為0到8個突變。最常見的基因突變導致細胞週期停滯受損，其次是表觀遺傳調控和DNA甲基化受損，最後是腫瘤抑制基因的改變。共有11名患者（65％）參加了第一期臨床試驗，其中7名患者（41％）根據其突變特徵與治療相匹配。在基於其基因組譜的治療的7名患者中，3名患者俱有至少4個月的穩定疾病，並且其他患者出現疾病惡化。雖然這是一項小型研究，但它突顯出對原發位置不明晚期癌的獨特基因組譜，以及次世代基因探索性測序分析找出可能適合標靶治療的致癌驅動因子的作用。

密西根大學腫瘤學的基因測序計劃（Mi-OncoSeq）也報導了NGS測試對原發位置不明癌患者的臨床影響。作為Mi-OncoSeq研究的一部分，患有難治性實體瘤惡性腫瘤的患者進行了轉移性病變的新鮮活體切片，進行全面的NGS分析，包括腫瘤和正常的全外顯子組，全基因組和轉錄組基因分析。因為獲得匹配的正常樣品，還鑑定並報告了賦予增加的癌症風險的致病性種系變體（PGV）。 2012年至2016年，32名原發位置不明晚期癌患者參加了Mi-OncoSeq研究。其中，28名患者（87.5％）至少發現了一種臨床可操作的分子基因的改變。臨床上可操作的改變被定義為確認腫瘤原發組織的分子特徵，並鑑定了PGV或改變，其為臨床試驗中的登記提供了理論依據。每名患者的臨床可操作改變的平均數量為1.8，範圍為0至5.在具有臨床可操作分子發現的患者中，43％由於測序結果而改變了隨後的治療。與整個Mi-OncoSeq世代相比，原發位置不明晚期癌患者通過NGS結果獲得後續處置的患者百分比顯著更高，其中19％的患者發生了處置上的變化。在參加Mi-OncoSeq的13名原發位置不明晚期癌患者（41％）中，可以通過NGS確定腫瘤原發組織。有趣的是，5名個體（16％）確定了PGV。發現兩名患者在BRCA1中攜帶PGV，1名患有BRV2的PGV，另一名患有PGV的MUTYH，以及1名患有MSV2的PGV患者。這些患者中的一些沒有通常與這些癌症易感綜合症後群相關的惡性腫瘤。例如，1名患有BRCA1 PGV（並且腫瘤中同時存在BRCA1的體細胞丟失）的患者被確定患有轉移性子宮頸癌。最後，Mi-OncoSeq研究報告說，2名原發位置不明癌患者的後續處置是由NGS結果改變，而對治療有特殊反應。第一個是由NGS確定原發位置不明晚期癌患有轉移性膽管癌的患者。 NGS揭示了FGFR2-CCDC6基因融合，患者在第一期臨床試驗中對FGFR抑制劑治療有顯著反應，保持治療時間超過1年。另一名被發現攜帶MSV2 PGV的患者接受了pembrolizumab治療，對治療持續超過1年。

基於NGS的匹配治療試驗可用於原發位置不明癌或復發者，並且隨訪時間較長的癌症患者，也可以提供一些見解，了解何時在治療過程中使用NGS，以及NGS是否能夠為原發位置不明癌患者提供生存益處。

摘要

使用NGS進行分子/基因組檢測分析可以對原發位置不明癌CUP腫瘤進行複雜而深入的分析，包括可能區別適合標靶治療的驅動突變。儘管繼續獲得越來越多的資訊關於原發位置不明癌之腫瘤中的關鍵分子和基因改變，但我們認識到少數患者此時具有可操作的改變，並且有一些患者因而接受特定的標靶治療。可能會有越來越多的目標和更多的治療可供選擇，而對應之標靶治療的使用可以提供疾病的穩定性或腫瘤縮小以及存活益處，特別是當鑑定出額外的抗藥性機制並且可以獲得適當治療時。原發位置不明癌用NGS檢測及尋找適當治療範例中得到充分認識之前，必須在原發位置不明癌和更多標靶治療臨床試驗中大範圍地使用NGS。在此期間，應該在難治性原發位置不明癌患者中強烈考慮NGS的介入。

臨床特徵和評估

原發位置不明癌的臨床特徵通常是多種多樣的，取決於多種因素，包括組織學，疾病部位，轉移模式，疾病進展速率和年齡/功能狀態。儘管有複雜的影像、IHC、基因組和蛋白質組學基因分析工具，這些異質性的腫瘤仍然存在著診斷和治療方面的挑戰。大多數患者由於晚期疾病，且出現體徵或症狀，只有一小部分患者（約5％）最終出現明顯的疾病部位。從歷史上看，我們了解到屍體檢驗可以識別出高達50％至60％的原發性腫瘤，其中一項死後研究確定肺部（27％），胰臟/膽管樹（32％），腎臟或腎上腺（8％）和結腸（ 7％）是最常見的疾病主要部位，然而這種重要的研究工具越來越少被利用。

患有原發位置不明癌的患者通常表現出與已知原發性轉移性惡性腫瘤患者相似的體徵和症狀。症狀通常包括全身疲勞或虛弱，功能狀態下降，噁心，嘔吐，食慾不振，體重減輕，疼痛，呼吸道症狀，腹水或淋巴結腫大，這些都促使病患進一步檢查。大多數患者經常出現多個轉移性疾病部位，儘管患者存在明顯或單一轉移部位，但最常見的部位是肝臟（25％），肺部（20％），淋巴結（15％） ），胸膜腔（10％）和腦（5％）。然而，有一小部分患者俱有更有利的臨床特徵和對局部或全身治療有更高的反應。症狀，組織學和轉移性擴散部位，可能對指導對原發癌症疾病部位的評估中是有用的，儘管腫瘤學家經常進行廣泛的評估，但其醫療花費昂貴，最重要的是可能不會使患者受益。因此，基於臨床表現和病理學發現的定向評估是優先的，以便改善存活時間與改善治療的反應率。

臨床評估

如“病理學評估”部分中詳述的，對疑似原發位置不明癌的評估是組織學上的轉移性疾病的確認和癌細胞譜系的鑑定。這允許基於病理學的進一步選擇性研究，以幫助鑑定癌病的原發部位或原發性癌病的可能部位，儘管如果病理學與未分化的癌可能是不一致的。一旦病理評估確認了原發位置不明癌，就應該進行完整的病史和理學檢查，包括乳房，泌尿生殖器，骨盆和直腸檢查。病史應該集中在症狀，症狀的時間表，過去的活檢或惡性腫瘤，包括先前移除的病變，自發消退的病變，以及先前的影像或診斷檢查。實驗室檢查，包括全血細胞計數，包含鈣的電解質的綜合代謝生化檢查，肝功能檢查，肌酐和乳酸脫氫酶（LDH;在特定情況下）。

男性應該獲得前列腺特異性抗原（PSA）。如果基於症狀學和病理學懷疑是胃腸道惡性腫瘤，或是沒有明顯的原發性位置，則也可以是潛血。

根據初步評估，進一步用影像檢查，包括女性乳房X光檢查;胸部，腹部和骨盆的電腦斷層掃描（CT）（靜脈注射對比顯影劑，除非有禁忌）;和症狀導向的內窺鏡檢查。對比顯影劑增強的胸部，腹部和骨盆CT在尋找原發腫瘤，疾病分期和可能進行活組織檢查的可能部位時仍然是該疾病的標準成像模式。在可疑頭頸部原發性的特定病例中，可以包括頸部或鎖骨上淋巴結轉移的病理，或可以疾病部位添加額外的區域，例如頭頸部CT。如果對乳癌高度懷疑的女性進行乳房X光檢查是非具診斷性的，則應進行乳房磁共振成像（MRI）和/或超音波檢查。睾丸超音波檢查應該用於給對生殖細胞腫瘤有高度懷疑的患者。

對於特定患者，氟脫氧葡萄糖正子電腦斷層掃描（PET/CT）掃描可能是一種有用的診斷方式，可提高原發癌症的檢出率（PET / CT為24％~40％，CT或MRI為20％~27％），目前越來越多用於原發位置不明癌患者;然而，PET / CT的使用尚未在大規模前瞻性研究中得到驗證，其作為診斷工具的成本效益仍不明確，特別是可能對假陽性病變的關注。氟脫氧葡萄糖正子電腦斷層掃描（PET/CT）最適用於特定病例，推薦用於患有惡性子宮頸的鱗狀細胞癌患者，其中正子掃描(PET)掃描已被證實可鑒別約50％的患者原發部位為頭頸部鱗狀細胞癌。 PET也可用於具有局部疾病的子宮頸外原發位置不明癌或單點轉移的患者，其中可考慮局部治療，例如手術和/或放射。

血清腫瘤標記是非特異性的，不能用於鑑別癌症疾病的主要部位。常見的腫瘤標記，包括癌胚抗原（CEA）和癌症抗原19-9,15-3和125通常在原發位置不明癌的患者中升高，而不管疾病的主要部位或腫瘤負荷程度如何。然而，如果在基線時升高，這些標記可用於監控對治療的反應。因此，如果臨床關注與腫瘤標記相關的特定腫瘤類型（如患有轉移性腺癌和成骨細胞骨轉移的人的PSA或LDH，β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）），則應選擇性地使用血清腫瘤標誌物。和一種患有生殖細胞腫瘤縱隔腫塊的年輕男性的甲胎蛋白（AFP）。

下表總結了推薦原發位置不明癌患者的臨床評估，

下表總結的特定患者次族群患者的診斷評估重點。

治療

有利的特定患者次族群患者

大多數原發位置不明癌患者不適合特定患者次族群患者。 然而，由於這些患者有特定的治療方案，因此了解這些亞型很重要。

腹膜癌病的婦女

女性可能出現瀰漫性腹膜癌病，卵巢或腹部沒有原發部位。 許多這些癌症來自輸卵管的卵巢或腹膜表面。 BRCA1陽性被認為是一個危險因素，因為這些癌症在BRCA突變的女性中更經常發生。 如果存在體積較大的疾病並且晚期上皮性卵巢癌或BRCA突變，可以用有效的化療方案進行治療，且可以考慮對沒有明確原發的腹膜癌患者進行手術細胞減少術治療。

腋窩淋巴結轉移的婦女

在腋窩淋巴結中出現孤立性癌的女性應該接近就像患有第表期乳腺癌一樣。該呈現（T0N + M0）的乳癌佔所有新診斷的乳癌的0.1％，並且隨著乳房影像的改善而沒有改變。應進行腋窩淋巴腺病的切片檢查，並通過IHC評估雌激素受體（ER），黃體素受體（PR），人表皮生長因子受體2（HER2），CEA，CK7，CK20，乳房珠蛋白和甲狀腺轉錄因子1（TTF1） ）。對於CK20和TTF1呈陰性染色，而CEA，CK7，ER / PR、乳房珠蛋白mammaglobin屬於陽性染色，則支持乳癌為原發性。在乳房X光檢查陰性的情況下，應進行乳房MRI檢查。通過理學檢查，乳房攝影或超音波檢查、乳房MRI可以檢測72％的腋窩淋巴結病變患者為乳房惡性腫瘤。這些患者應完成胸部/腹部/骨盆CT的分期。骨掃描則用於有症狀或鹼性磷酸酶升高的女性。分期評估後局部疾病的婦女應進行腋窩淋巴結清掃術和同側乳房進行局部治療。大多數女性選擇在腋窩淋巴結清掃術（ALND）時進行改良根治性乳房切除術。全乳房放射的保乳療法是一種選擇，但從未以隨機方式與手術進行比較。根據具有非隱藏性、原發性的第二期乳腺癌的指南，具有孤立的腋窩淋巴結轉移和隱藏性乳房原發癌症的女性應進行全身輔助性治療。

前列腺特異性抗原PSA升高的男性

患有不明原發性腺癌的男性，應測量血清PSA。鑑於PSA的特異性，即使在非典型臨床特徵的情況下，血清PSA顯著升高者也應該進行雄激素剝奪療法試驗。

性線外的生殖細胞癌

原發性腫瘤位於縱膈或腹膜後的低分化癌的年輕男性，應進行性腺外生殖細胞腫瘤的評估。與性腺生殖細胞腫瘤一樣，如果用特定原發癌之治療進行治療，這些患者的預後有所改善。與外生殖細胞腫瘤一致的標準包括血清hCG或AFP水平的顯著升高，12p染色體增加（異染色體12p）的存在，和/或八聚體結合轉錄因子的IHC染色。

單個部位癌症

只有一個腫瘤部位（例如，孤立的腦轉移，孤立的淋巴結受累或孤立的皮膚受累）的患者應該評估更廣泛的疾病。 正子掃描可用於識別未預期的附加位置。以這種方式呈現的腫瘤，包括有Merkel細胞瘤，皮膚附屬腫瘤（例如大汗腺，外分泌腺和皮脂腺癌），肉瘤，黑素瘤或淋巴瘤。

發現患有局部疾病的患者應接受積極的局部治療，因為如果可以切除所有臨床明顯的疾病，有些患者可能具有長期無病生存。可以根據具體情況考慮輔助治療。

頸部或鎖骨上淋巴結中的鱗狀細胞

在患有鱗狀細胞組織學的頭頸區域中呈現孤立性腺病的患者，通常與已知原發性頭頸部鱗狀細胞癌患者有著類似治療。

應特別注意淋巴腺病變的位置，因為孤立的鎖骨上淋巴結病，期癌症原發部位通常起源於鎖骨下方的，並且與頭頸癌相比具有不同的預後。儘管頸部淋巴腺病變是頭頸癌的常見表現，但是在定向內視鏡評估和/或活體組織檢查後可以發現大多數為原發性。不明原因的頭頸部鱗狀細胞癌佔頭頸部鱗狀細胞癌新發病例的1％至3％。這些患者的初步評估包括鼻咽喉鏡檢查，頭部/頸部的CT和/或MRI，以及PET掃描。治療通常包括手術和/或放射和/或化學療法的組合。由於沒有比較這些方法的隨機試驗，治療可能由機構偏倚決定。

腹股溝淋巴結中的鱗狀細胞癌

患有腹股溝淋巴結鱗狀細胞癌的患者應仔細檢查肛門生殖器區域，包括肛門鏡檢查，因為經常檢測到原發病灶。在未檢測到原發性的患者中，建議使用或不使用輔助放射進行腹股溝淋巴結清掃術。可根據具體情況考慮輔助化療。該區域的腫瘤可能檢測p16表達陽性，這可能案視為人乳頭瘤病毒（HPV）相關癌。然而，p16陽性也與其他與HPV感染無關的癌症相關，包括惡性外周神經鞘瘤或去分化脂肪肉瘤等肉瘤。

低級神經內分泌腫瘤

低級神經內分泌腫瘤通常來自胰腺或胃腸道。 雖然據先前報告未知原發位置的原發性神經內分泌腫瘤的發病率約為10％，但使用新的影像檢查方式如68Ga-DOTATATE PET / CT可能會導致這種發病率降低，因為68Ga-DOTATATE PET/CT的敏感性有95％。這些腫瘤可以用長效生長抑素類似物，everolimus, sunitinib, 或是 capecitabine/temozolomide治療。

高級神經內分泌腫瘤

高級神經內分泌腫瘤是侵襲性腫瘤，其表現類似於廣泛分期的小細胞肺癌。 建議使用類似於用於小細胞肺癌的方案的全身化學療法。 由於治療方法不隨主要部位而變化，因此無需進行密集的檢查以確定主要部位。

化療

從2000年到2010年，關於原發位置不明癌的臨床試驗主要集中在確定這些患者的最佳化療方案。 儘管超過30項試驗評估了不同方案，包括鉑類合併taxanes, gemcitabine, 和/或 irinotecan，，但中位數整體存活時間都是9個月。 雖然原發位置不明癌患者的第三期臨床試驗很少，但沒有發現比經驗方案優越的方案。 然而用經驗方案治療原發位置不明癌是不受病人歡迎的。 對於大多數患者，可以獲得額外的診斷信息（通過IHC，腫瘤分子分析或其他成像），這樣應可以幫助指導特異性治療。

標靶治療

越來越多的證據表明，基於生物標記物的治療可以改善難治性癌症患者的臨床結果。儘管原發位置不明癌具有異質的生物學和臨床病理學特徵，但腫瘤學家歷史上一直使用鉑類聯合的經驗化療來治療這些癌症。反應率為20％至40％，但中位數存活率為6至8個月。

然而，分析了癌症增殖和存活的關鍵途徑，目前正在對該患者群體中研究標靶藥物。在原發位置不明癌中研究標靶治療方案，其中利用bevacizumab 聯合erlotinib在轉移性原發位置不明癌中。共有51名既往接受過化療或未接受過治療的患者，每2周用bevacizumab 10 mg / kg靜脈注射，每日口服erlotinib 150 mg。反應率很差，只有10％達到部分反應，61％患有穩定疾病作為最佳反應。中位存活時間為7.4個月。為了更好地確定標靶藥物在erlotinib中的治療意義，目前尚需要使用各種標靶療法的更大規模臨床試驗。

基因組分析在晚期癌症（包括原發位置不明癌 ）中的作用正在發展，並且代表了以更周到和個性化的方式去處置這些常見難治性惡性腫瘤。已知的可治療之突變（例如EGFR激活突變或間變性淋巴瘤激酶/ ROS1重排）的分子基因分析，顯示了用標靶治療原發位置不明癌患者的臨床益處。研究還表明，TP53，KRAS，CDKN2A，MYC，ARID1A和PIK3CA在來自原發位置不明癌患者的檔案組織中經常被改變，儘管關於使用抑制這些途徑的標靶藥物的數據受到限制。對這些基因組改變的進一步理解可能對原發位置不明癌的治療有用，儘管這種個性化方法的局限性包括腫瘤內基因組異質性，可能抑制對標靶藥物的反應，在治療干預開始後可能發生的動態突變過程，以及導致標靶藥物的可用性因而受限。

使用PD-1免疫藥物pembrolizumab、nivolumab（抗PD-1抗體）和ipilimumab（抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4 ，抗-CTLA-4）的免疫治療方法也在罕見的腫瘤類型中進行，包括原發位置不明癌。

使用NGS對活體切片組織檢體（腫瘤和/或周邊血液循環腫瘤細胞）的基因組分析可以為原發位置不明癌患者提供新穎和個性化的治療方法。雖然尚不清楚NGS治療範式將在何處使用，但難治性惡性腫瘤患者和不能耐受細胞毒性化療的患者可能有臨床益處。

預後因素

隨著這些患者的治療範例隨時間而變化，原發位置不明癌患者的預後模型目前繼續在發展。與不利亞組中的患者相比，這些預後模型中概具有有利疾病特徵的患者，具有更好的預後。

已經在最常用經驗性鉑類為主之化學療法治療的患者中，鑑定了幾種預後模型。其中一項預後模型確定了治療前的不良預後因素，包括不良的體能狀態（ECOG體能為2或3分），有肝轉移的存在以及兩個以上的轉移部位。沒有不良預後因素的患者的中位生存時間為10.8個月，而具有兩個這些不良預後參數（不良體力狀態和肝轉移的存在）的患者的中位生存期為2.4個月。

多種合併症、淋巴細胞減少和低血清白蛋白水平也與預後較差有關。相反，在對原發位置不明癌病人的單獨回顧性綜述中，發現的獨立良好預後因素包括年齡小、體能表現良好、無明顯轉移和LDH水平正常。 而IHC數據似乎與預後無關。

隨著這些患者的治療從經驗化學療法，轉向基於改善的原發癌症之轉屬療法，或致癌基因途徑的鑑定的標靶治療，這些預後模型變得不太相關，並且需要鑑定新的預後模型。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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