晚期非小細胞肺癌根據對於肺癌生物學的了解，而讓其治療經歷了三個時代。

困頓的化療年代

首先是化療時代，從1978到年2000年左右,前後歷時約30餘年，已由最初的傳統單藥化療逐漸走向鉑類為基礎的兩藥化療，以及後續的兩藥化療合併抗血管新生標靶藥物的化療聯合標靶，化療藥物也逐漸升級換代由第一代走向第三代。但化療藥物前為止還是以細胞毒殺為主的治療模式。所以化療療效仍差強人意，第一線治療的有效率在30%-40%，中位的無疾病惡化生存時間(PFS)大約是5-6個月，但細胞毒殺藥物的副作用明顯，需要強大的支持照護治療，讓肺癌治療進入停滯期。

變動的標靶治療年代

此時,標靶藥物應運而生。2004年,Thomas J. Lynch和J.Guillermo Paez幾乎同時在Science和《新英格蘭醫學》雜誌上發表文章，發現EGFR突變可以預測EGFR 標靶藥物的療效，自此開啟了肺癌標靶治療的大時代。在肺癌標靶治療時代患者分型不再以病理組織為基礎，而是按照是否存在有驅動基因突變而分成驅動基因突變陽性和驅動基因突變陰性患者。相較于傳統化療，EGFR 標靶藥物在EGFR驅動基因突變陽性者的有效率達到70%，中位的無疾病惡化生存時間(PFS)更一股氣沖到了12個月左右，安全性更是大幅提高，大幅改善了患者的生活與生命品質。但是，在仍有約40%左右的驅動基因陰性患者，歐美國家更多，驅動基因突變陰性的患者成了這個時代的“EGFR 標靶藥物的拒絕往來戶”，尤其是肺鱗癌的患者，他們的治療方式依舊停留於傳統化療時代，5年的生存率更是僅約3%。

曙光初現的免疫時代

在癌症的治療史中，免疫治療早在百年以前由可利醫師就已經開啟，實際上它才是第一個非手術的癌症療法，只是研究之路曲折跌宕，進展緩慢，直至上世紀九十年代才有所突破。首先日本京都大學本庶佑教授於1992年發現了T細胞表面的PD-1蛋白，並於1999年證明了PD-1蛋白具有抑制免疫反應的功能。與此同時，華人科學家陳列平教授發現了腫瘤表達B7-H1蛋白，B7-H1蛋白會導致淋巴細胞對腫瘤的殺傷力減弱。

直至2000年，來自哈佛醫學院的Freeman教授證實了 B7-H1 能夠與 PD-1 結合，兩者實為受體與配體的關係，Freeman教授將 B7-H1 命名為PD-L1。這一發現也開啟了癌症免疫治療新思維：PD-1/PD-L1 免疫負向調節信號通路的機理，促進了PD-1/PD-L1抑制劑的研發。

在此階段同時，美國德州大學安德森醫學中心的James Allison教授發現了CTLA-4受體對T細胞的抑制作用，於1996年發表論文，首次證明針對CLTA-4的抗體能治癒試驗小鼠體內的惡性腫瘤，隨後在1999年與製藥公司共同研發出全人類化的CTLA-4抗體ipilimumab, 並在2011年獲得FDA批准用於治療黑色素瘤，成為全球第一個癌症免疫治療藥物。 另一方面，PD-1/PD-L1抑制劑的研發仍在繼續，科學家終於在2005年從具有人類免疫系統的轉基因小鼠模式中研發出nivolumab，其早期臨床前研究結果讓癌症免疫治療之路露出希望的曙光。2011年，nivolumab終於正式進入了臨床試驗階段；2012年6月，CheckMate 003研究，nivolumab用於晚期非小細胞肺癌患者化療失效後的第二線治療研究結果發佈，讓我們首度看到免疫檢查點抑制劑治療用於晚期非小細胞肺癌患者的驚奇效應，讓免疫治療以“固定比例的族群有生存時期長尾效應”的特色，映入全世界的視野，讓晚期非小細胞肺癌逐漸成為可能慢性病。

2018年美國AACR會上發表的nivolumab用於晚期非小細胞肺癌患者的多中心、第三期研究CheckMate 078，第一個以華人族群為主比較免疫治療和化療晚期非小細胞肺癌患者化療失效後的第二線治療研究結果發佈，其研究結果顯示EGFR基因突變和ALK基因融合表現為陰性的第二線治療，免疫治療和化療兩組的中位總體生存期分別為12.0和9.6個月，nivolumab較歐洲紫杉醇降低了32%的死亡風險（風險比： 0.68， P=0.0006），更加以確認出晚期非小細胞肺癌患者化療失效後的第二線治療上，免疫療效優於化療，這些都給驅動基因突變陰性的患者帶來了新的希望。

精準免疫治療時代

免疫治療如何精准選擇受益患者，一部分是需要合理的免疫指標生物標記來輔助，目前三大明確的免疫指標生物標記包括PD-L1蛋白表達、微衛星狀態不穩定性（MSI）和腫瘤突變負荷（TMB），三大免疫指標生物標記各有特色。

免疫指標生物標記之PD-L1表達是目前應用最廣泛的，多個臨床試驗提示PD-L1表達能夠預測免疫療效，PD-L1高表達，治療有效率更高。但是，在肺癌領域，仍然有5-10%的PD-L1陰性仍然受益於免疫治療的患者，在其他癌種如胃癌、肝癌中也有類似的現象。晚期非小細胞肺癌PD-L1陽性患者其免疫治療有效率高於PD-L1陰性患者，總體敏感性為72%，也就是說另有28%的PD-L1陰性患者接受免疫治療也有臨床獲益。然而PD-L1的表達受到許多種機制的調控、腫瘤有動態性的異質性、PD-L1的表達之檢測標準目前也不統一、缺乏地區性資料等因素影響，導致PD-L1的表達作為單一免疫指標生物標記還是不夠，還需要開展更深入的研究。

MSI是美國FDA已批准的另一個免疫指標生物標記。FDA批准Pembrolizumab用於dMMR/MSI-H型的轉移性實體瘤，nivolumab用於dMMR/MSI-H(高度微衛星狀態不穩定性)的轉移性大腸直腸癌。大量研究資料發現，83%的MSI-H型患者屬於TMB-H(高度腫瘤突變負荷)的，但TMB-H的患者只有16%是MSI-H的，表示單獨檢測MSI會使部分TMB-H的患者失去免疫治療機會，因此一定需要更全面的免疫指標生物標記。

相較於腫瘤突變負荷（TMB），相當多的患者並不符合PD-L1蛋白高表達，但在免疫治療中卻得到獲益，這些患者使用TMB免疫指標生物標記即能夠非常好地預測療效，包括疾病控制時間和總體生存。因此，TMB是繼PD-L1之後的又一有用的免疫療法的免疫指標生物標記。與PD-L1不同的是，TMB是一個綜合的指標，利用最新的技術檢測一組腫瘤的突變負荷來預測免疫治療的療效。根據目前的研究資料，nivolumab利用TMB進行療效預測與其實際的治療療效有較高高度的一致性，這一研究結果也發表在《新英格蘭醫學》雜誌上。隨後的一些驗證性的臨床研究也重複了這一發現，晚期非小細胞肺癌患者中高度腫瘤突變負荷患者對PD-L1抑制劑nivolumab的療效預測性高。PD-L1高表達和TMB高表達患者大體上並不完全重疊，只有15%患者的這兩個指標的表達是一致的，這類患者應該是免疫治療的高度有效族人群。但是也有兩者不一致的情況，有些患者PD-L1高表達但TMB低表達或不表達，這類患者對PD-1/PD-L1免疫治療可能還是部分有效的。當然，其他癌症是否也符合這一規律仍需要繼續探索。搭配PD-L1和TMB的免疫指標生物標記，共同用於免疫治療受益族群的篩選，為精準免疫治療發揮巨大的輔助作用。根據TMB與PD-L1的表達情況進行分類管理，選擇合適的PD-1/PD-L1免疫治療。

免疫治療需謹慎區分疾病惡化和假性惡化的議題。免疫治療作為一種全新的療法，在臨床上確實也帶來了新的問題。在既往的治療中，癌症通常會隨著有效治療而縮小，但免疫治療作為一種特殊的療法，其特殊性在於，一部分患者在治療初期按照RECIST標準進行病灶評估時，會發現病灶輕度的增大或出現新發的小病灶。這種情況到底是疾病惡化，還是屬於假性惡化？這對醫生和患者來說都是很糾結的問題。

隨著對免疫藥物起效時間和特點的深入瞭解，發現其中絕大多數患者屬於假性惡化。而假性惡化的重要特點，就是病灶在治療過程中雖然發現有輕度增大或出現新的小結節，但患者的整體狀態確實是有所好轉。實際上，這種假性惡化是由於藥物啟動機體的免疫系統導致殺傷性淋巴細胞聚集到腫瘤組織和腫瘤周邊，影像檢查上出現腫瘤病灶輕度增大的表現。只要堅持治療，隨著時間的進展移，顯示出療效，病灶也會逐漸縮小。

但免疫治療還是需要深入研究，雖然免疫治療的前景看好，值得研究的領域也很多。首先，要拓展免疫治療的範圍，目前認為應該不會只局限于晚期癌症患者，然而免疫治療是否可用於術前術後各個階段的治療，這些都值得進一步研究； 其次，免疫治療有其特殊副作用，雖然大部分並不會致命，但仍會影響治療的順利進行，也影響患者生活品質，因此應積極探討如何減少免疫治療相關副作用；第三，免疫治療也有抗藥發生，研究發生抗藥的機制，從而更好的提高免疫治療療效。

然而對於如何選擇免疫治療的優勢族群，進一步提高免疫治療的療效？目前已知的免疫療效相關的生物標記有PD-L1、TMB，是否還存在其他的免疫療效相關的生物標記？但是目前已有多個臨床研究顯示免疫聯合治療似乎可以進一步提高免疫治療的療效，是否可以解決免疫療效相關的生物標記的問題，值得研究。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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