血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

概論:

小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。

這種腫瘤可表現出多種的形態。從組織學上看，腫瘤通常呈現由透明細胞和顆粒狀嗜酸性的細胞質所形成的乳頭狀結構。TFE3基因重排的腎細胞癌在腫瘤很小（約2 公分）時就會擴散，也被發現會有晚發性的轉移，因此需要長期的臨床追蹤。

而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。

由於 TFE3 和 TFEB 的基因變異不具有遺傳性，因此相關的腎細胞癌通常是直到手術切除腫瘤時才被發現。雖然對於此類腫瘤該進行何種腎臟切除術的安全性尚不清楚，但對於此類患者來說，部分腎切除術是可以接受的。

在許多情況下， TFE3基因重排的腎細胞癌在確診時大多已經是晚期，並且通常伴隨著不良後果。然而，其病理生理學仍不太清楚。不幸的是，TFE3基因重排的腎細胞癌對於目前標準腎癌之治療反應並不理想，並且目前沒有獲得監管機構核准的治療方案。

正確病理診斷的重要性

儘管人們對於TFE3基因重排的腎細胞癌的認識有所提高，但其正確診斷仍然具有挑戰性。TFE3基因重排的腎細胞癌通常呈現乳頭狀和/或肺泡狀結構，由具有大量嗜酸性和/或透明細胞質的細胞組成。因此，從病理科的組織學角度來看，它們可能與乳頭狀或透明細胞的腎細胞癌混淆，特別是沒有準確評估基因是否有融合的事件。雖然TFE3 的過度表達是可以透過 IHC (免疫組織化學染色分析)檢測，所以IHC 過去被廣泛用作診斷工具。然而，越來越多的證據表明，使用IHC診斷的TFE3基因重排的腎細胞癌可能會產生一定程度的假陽性。

2002 年，世界衛生組織 (WHO) 將 Xp11 轉位/TFE3 基因重排的腎細胞癌認定為一個獨特實體。最常見的 TFE3融合的基因夥伴包括: ASPSCR1、PRCC、SFPQ、NONO 和 RBM10。其中一些（即 NONO 和 RBM10）以及其他不太常見的變體是由涉及 Xp11 的細微染色體內的5j03位引起，因此傳統的分離型 TFE3 原位螢光雜交 (FISH) 檢測可能會出現假陰性。這些病例可以透過免疫組織化學方法檢測到 TFE3 蛋白的強烈瀰漫性核標記。

但當懷疑存在有潛在的 TFE3 基因變異，隨後應該透過 RNA 基因定序進行最後確認，後者技術在臨床實踐中的廣泛應用導致了新型TFE3融合的基因夥伴大量被發現。

TFE3 基因重排的腎細胞癌最常見的形態特徵，是具有乳頭狀結構的透明細胞和明顯的砂粒狀鈣化。然而，在過去的 20 年裡，隨著病理學家能夠使用 TFE3 免疫組織化學染色、分離型 TFE3 原位螢光雜交 (FISH) 檢測和 RNA 基因定序在檔案資料中確認此類病例，已經描述了許多不同的形態。 TFE3 基因重排的腎細胞癌，型態上可能類似透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、透明乳頭狀腎細胞腫瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤和許多其他原發性腎臟腫瘤。

TFE3 基因融合被推測會導致融合蛋白，相對於天然的TFE3，而有過度的表達，並且已被證實，從而驅動 TFE3 下游的生長促進的訊號傳遞途徑。 TFE3 融合性基因夥伴被認為是透過啟動子的置換發揮作用，上調融合蛋白的表達。然而，不同融合夥伴的不同域保留在最終的融合產物中，並且已經描述了融合基因夥伴與 TFE3 基因重排腎細胞癌中的臨床病理特徵之間的多種關聯。例如，ASPCR1::TFE3 基因重排腎細胞癌與較高的腫瘤分期和不良結果有關聯；具有 SFPQ 或 NONO 基因融合的 TFE3 基因重排腎細胞癌與明顯的亞核空泡化有關，類似於透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤。PRCC::TFE3 基因融合的腎細胞癌 比其他TFFE3 基因重排腎細胞癌（例如 ASPSCR1::TFE3 基因重排腎細胞癌）更一致地呈現組織蛋白酶 K 標記。

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