臨床特徵

MUTYH基因中的雙等位基因生殖系突變引起的MUTYH相關性息肉病（MAP）的特徵是大腸直腸癌（CRC）的終生風險大大增加，如果在沒有及時監測的情況下，這一風險會從43％上升到幾乎100％。通常在平均年齡約50歲，會發現有十到幾百個大腸腺瘤性息肉，但部分情況是沒有息肉病的情況。一些患有雙等位基因MUTYH致病變異的個體會發生大腸癌。 MAP患者中有17％-25％發現有十二指腸腺瘤。而鋸齒狀腺瘤，增生/固執性鋸齒狀息肉和混合性（增生性和腺瘤性息肉）都有可能發生。發生十二指腸癌的終生風險約為4％。要注意的是，MUTYH相關性息肉病（MAP）的特徵之一，就是卵巢，膀胱和皮膚的較遲發性惡性腫瘤的風險會適度增加，並且一些證據表明其罹患乳癌和子宮內膜癌的風險也增加。一些受影響的個體會出現皮脂腺腫瘤，最近，也有甲狀腺異常（多結節性甲狀腺腫，單個結節和甲狀腺乳頭狀癌）之案例被報導。

診斷/測試

在具有特徵性臨床發現和雙等位基因生殖系MUTYH的致病變異個體中去建立診斷。

處置

針對臨床表現給予治療：

應該移除大腸鏡檢查上發現的可疑息肉，直到單純的息肉切除術無法解決的息肉大小和密度，此時則應該感進行結腸切除術或直腸結腸切除術。內視鏡檢查應切除表現出增生或絨毛改變的十二指腸息肉。甲狀腺專家應評估甲狀腺超音波，如果檢查有異常發現，手術和/或細針穿刺（FNA）檢查是合適的。

監測：

具有雙等位基因生殖系MUTYH致病變異的個體：

•在美國：

從25至30歲開始，每隔一到兩年進行全大腸鏡檢查；結腸切除術後，每1-2年對剩餘的結腸或直腸進行內視鏡檢查。上腸胃道檢查，如:十二指腸鏡檢查於30-35歲開始，隨後根據初步發現進行常規追蹤。對於甲狀腺篩查異常方面目前尚無共識。對於腸外惡性腫瘤的監測與普通族人群的現有方案相同。

• 在歐洲：從18至20歲開始進行全大腸鏡檢查；上消化道內視鏡和十二指腸鏡的觀察始於年齡25-30歲；使用Spigelman標準根據疾病嚴重程度進行追蹤。

•具有雜合性之生殖系MUTYH病原體變體的個體：根據家族史之近親親屬腸癌病史，提供平均中等風險的大腸癌篩檢評估。

對於有風險的親屬的評估：

為具有遺傳學確認的MAP的個體的所有家族同胞，提供病原體變異的分子遺傳學檢測，以通過早期診斷和治療降低發病率和死亡率。

遺傳基因諮詢

MAP以體染色體隱性方式遺傳。受孕時，患病個體的每個同胞都有25％的機會受到感染，有50％的機會成為MUTYH基因中的雙等位基因生殖系突變攜帶者的機會，其罹患大腸直腸癌的風險略有增加，並且有25％的機會不受影響，而是沒有MUTYH基因中的雙等位基因攜帶者。如果已經確定了家庭中的致病變異，則可以對高危險的家庭成員進行攜帶者測試，並為妊娠進行高危危險的產前診斷。

診斷

建議的發現

具有以下臨床發現和腫瘤組織分子遺傳學發現的個體，應懷疑可能患有MUTYH相關性息肉病（MAP）。

•大腸腺瘤和/或增生/鋸齒無蒂息肉計數：

⚬1至10個（年齡小於40歲）

⚬十個以上（年齡40-60歲）

⚬超過20個（年齡> 60歲）

•大腸腺瘤和/或增生/鋸齒無蒂息肉數目在二十到幾百之間

•在沒有雜合性之生殖系APC致病性基因變異的情況下發生大腸息肉病（> 100個大腸息肉）

•在40歲以下的個人中診斷出大腸直腸癌

•大腸癌家族史（±息肉）與常染色體隱性遺傳一致

腫瘤組織的組織學和分子遺傳學發現

•鑑定出有體細胞KRAS病理變異。由MUTYH缺乏引起的癌症的分子標誌是存在特定的體細胞KRAS病理變異（密碼子12中的c.34G> T），該變異存在於64％的MAP大腸直腸癌中[Lipton等人2003，Nielsen等人[2006年，尼爾森（Nielsen）等人，2011年]。

•微衛星不穩定性（MSI）-低。 （參見Lynch綜合症，腫瘤組織的微衛星不穩定性測試）。在MAP患者的大多數腸直腸癌分析是微衛星狀態穩定的。儘管在報告的患有MAP的個體的少數腸直腸癌中發現了MSI屬於高表型

儘管MSI途徑不是MAP腫瘤中的常見途徑，但已發現與以MSI（Lynch綜合徵或偶發性MSI-高）為特徵的癌症的組織學相似性，包括病灶位於近端大腸位置、同步性腫瘤的患病率，粘液組織型態的高發生率和高頻率的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。

診斷建立

通過鑑定雙等位基因MUTYH致病性變異，可以在原發病患(proband)中確定MAP的診斷。

分子測試方法可以包括單基因測試和多基因組的使用：

•單基因測試。如果僅發現一個或沒有致病變異，則首先進行MUTYH的序列分析，然後進行標的基因缺失/複製分析。

•還可以考慮包括MUTYH和其他感興趣的基因的多基因組檢測。要注意：（1）檢測套組中包含的基因和每種基因所用檢測的診斷敏感性因實驗室而異，並可能隨時間而變化。 （2）一些多基因組可能包含與本基因討論的病症無關的基因；因此，臨床醫生需要確定哪個多基因檢測套組最有可能以最合理的成本確定該病的遺傳原因，同時限制對不確定性顯著的變異和無法解釋潛在表型的基因中的致病性變體的鑑定。 （3）在某些實驗室中，套組選項可能包括定制的實驗室設計套組和/或定制的以表型為中心的外顯子組分析，其中包括臨床醫生指定的基因。 （4）專家組中使用的方法可能包括序列分析，缺失/重複分析和/或其他非基於序列的測試。

該基因穿透率

迄今已測試的將近20,000個對照中，只有一個未受影響的個體具有雙等位基因種系MUTYH致病性變異。大腸直腸癌在具有雙等位基因種系MUTYH致病變異的個體中的穿透率很高，但在60歲時是不完全的

。

患病率

據估計，整個北歐人口的1％-2％有生殖系MUTYH致病變異體的雜合子(heterozygous )，雙等位基因的生殖系致病變異的患病率為1：40,000至1：20,000。在遠東亞洲的人群中，MUTYH致病性變體的報導頻率較低。據估計，MAP佔所有大腸直腸癌的0.7％，以及家族或早發大腸直腸癌族群中高達2％的。

MUTYH雜合子(heterozygous )

具有雜合生殖系MUTYH致病變異的個體發生大腸直腸癌的風險尚不清楚。在基於大型族群的研究中，發現該風險僅僅是略有增加，而其他研究發現，有MUTYH雜合子成員的罹患大腸直腸癌風險高於普通人群。另一個由9504個親屬組成的大型研究發現，到70歲為止，男性MUTYH致病變異體雜合子的大腸直腸癌風險為7.2％，而MUTYH致病變異體雜合子的女性的大腸直腸癌風險為5.6％，與家族史無關。對於具有一等近親有在50歲之前被診斷大腸直腸癌病史，但是罹大腸癌近親未確認MAP（即未經測試，沒有MUTYH致病變異體，或雜合的MUTYH致病變異體）的MUTYH致病變異體雜合的個體，其罹患大腸直腸癌風險為12.5%。這一發現支持了具有雜合生殖系MUTYH致病性變異的個體，可以根據其家族史，提出每5年一次大腸鏡檢查的建議。

目前NCCN指南未針對雜合生殖系MUTYH致病性變異的個體提出具體的篩選建議。但是現有數據表明，患有MAP的個體其具有雜合生殖系MUTYH致病性變異的血緣親屬，如果在與相似年齡的普通人群相比，其罹患大腸癌的風險增加了兩倍或至多三倍，可以根據他們的家族史接受中等風險程度的大腸癌篩查。

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