過去研究發現停經後荷爾蒙受體陽性乳癌患者中，zolendronic acid

合併荷爾蒙治療可以降低患者的復發風險和乳癌特異性病死率。但zolendronic acid對停經前女性是否有幫忙，目前尚未明確。

zolendronic acid是一個雙膦酸鹽，可以降低骨轉換率，目前可以用於治療骨質疏鬆和降低晚期癌症伴隨骨轉移患者的骨頭後遺症和高鈣血症。不同于tamoxifen，letrozole是一個芳香環酶抑制劑（AI），可以顯著降低停經後荷爾蒙受體陽性乳癌患者的雌激素含量。

歐洲腫瘤內科學會（European Socienty for Medical Oncology, ESMO）於2018年10月22日公布HOBOE-2 (Hormonal BOne Effects-2) 研究報告，HOBOE-2是一項3期研究，收錄1065例荷爾蒙受體陽性早期乳癌，最後1次月經時間在研究隨機分配前1年內。患者接受GnRH促動劑leuplin（每4周1次，3.75mg），治療5年以抑制卵巢功能，接近2/3 (63%)的患者在隨機前接受過化療。

患者隨機分配接受tamoxifen 20mg/天或letrozole 2.5mg/天 或letrozole 2.5mg/天+ zolendronic acid ( 每6個月靜脈注射4mg 1次)，既定治療時間為5年。在中位追蹤65個月後，獨立評估委員會推薦將研究資料分享給早期乳癌患者合作小組（EBCTCG）進行分析，因此研究於2018年5月提前中止。

HOBOE-2研究結果

在2018年ESMO大會上報告結果顯示，letrozole + zolendronic acid組有32例患者達到DFS終點（定義為乳癌復發或第二原發乳癌或非乳腺癌的其他第二原發癌或死亡），5年DFS率為93%。tamoxifen組和letrozole組分別有58例和44例患者達到終點事件，其5年DFS率分別為85%與93%，3個治療組有顯著差異。相較於tamoxifen組，letrozole + zolendronic acid組可以顯著改善DFS，對5年DFS率的絕對獲益高達增加8%。

相較於tamoxifen組，letrozole + zolendronic acid可以有意義的降低接近50%的乳癌復發或非癌症死亡風險(HR為 0.52)。此外，letrozole + zolendronic acid組對比於tamoxifen組的亞組分析結果，幾乎所有亞組的患者均從letrozole + zolendronic治療中獲到更多的幫忙，除了一小部分HER2過表達的次族群患者，反而顯示出tamoxifen治療中獲到更多的幫忙。

而letrozole組和tamoxifen組相比，DFS卻無顯著統計學差異；letrozole組和letrozole + zolendronic組相比，DFS也無顯著差異。

letrozole + zolendronic組的副作用發生率更高，嚴重副作用為9%，而letrozole組和tamoxifen組分別為7%和4%。letrozole + zolendronic組中， 17%患者因為嚴重副作用或患者拒絕未完成計畫的5年治療，而letrozole組和tamoxifen組均為7%。與研究藥物相關的最令人擔憂的副作用是，letrozole + zolendronic組患者有4例出現下頜骨壞死。

HOBOE-2研究結果強烈支持研究假設，即芳香環酶抑制劑（AI）與zolendronic acid和GnRH促動劑可能可以改善停經前荷爾蒙受體陽性乳癌患者的預後。既往的研究顯示，GnRH促動劑搭配芳香環酶抑制劑（AI）相較于tamoxifen，可以顯著降低停經前患者的雌激素水平，降低荷爾蒙依賴性乳癌的生長訊號刺激。關於zolendronic acid，可以改善骨頭微環境，這一微環境可以成為乳癌微轉移的避難所，改善微環境後，可能使得這些孤立的癌細胞無法生存，降低後續的遠處轉移發生率。

這一研究結果在現有研究的基礎上，進一步支持了採用更為強烈的芳香環酶抑制劑聯合雙磷酸鹽方案治療有高復發風險的乳癌，如淋巴結陽性或病理高度惡性或大體積腫瘤。但芳香環酶抑制劑（AI）與zolendronic acid相較tamoxifen

會一定程度上增加毒性，因此用於中等至高度復發風險乳癌患者，其風險獲益才值得考慮芳香環酶抑制劑（AI）與zolendronic acid。但目前這一研究結果還不夠成熟，尚未達到足夠的事件數可以有效分析，單純評估目前報告結果還不能得到確定性的答案。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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