頭頸癌:最有切膚之痛的癌症之一

根據統計資料顯示，臺灣罹患口腔癌的人數，10年來增加了3倍，是增加最快速的癌症，每年約有2,400名病患死亡，占臺灣癌症死亡總人數8％左右。

針對頭頸癌(口腔癌屬於其中一種)的病人來說，或許最能體會感官世界失真的困境。雖然頭頸部只佔了人體的1/9，卻支配著人們最重要的幾種感官功能，包括聽覺、視覺、嗅覺和味覺。一旦這個部位長了癌症腫瘤，將會大大影響患者的生活品質，甚至奪取患者的生命。

頭頸癌目前治療的方法

針對頭頸癌患者的治療方式，一般多以手術切除為優先，但手術切除後的臉部及喉部毀損，往往會造成患者進食困難與發聲不易；而術後的化學治療及放射治療，亦會造成患者口腔潰瘍感染及嚴重嘔吐症狀。

以往針對不幸復發及/或轉移性頭頸癌的第一線治療方式是使用傳統化療治療，整體存活時間大約只有6個月，即使增加紫杉醇類化療或是改變化療的組合，都只能增加腫瘤反應率而不能增加存活效益。

而標靶藥物的問世，cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用，是30餘年來重大的進步，我們終於有了第一個中位整體存活時間超過10個月的治療方式。治療復發及/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者，第三期臨床試驗已經證實能夠達到腫瘤反應率35％，臨床效益達到80％，此外標靶藥物的加入後並不會增加化療的副作用，並且可以增加病患症狀的控制及維持生活品質。

標靶新藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用於復發及/或轉移性頭頸癌目前在已通過衛福部核准適應症，並於2017年健保開始給付。

健保藥物用完後的窘境出現了

雖然標靶新藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用於復發及/或轉移性頭頸癌，早些年已通過衛福部核准適應症，但一直遲至2017年健保才開始給付。所以以往民眾罹患頭頸癌復發或是已出現遠端轉移時，首要煩惱的事是否需要自費使用標靶新藥。然而，隨著健保開放給付標靶新藥，接踵而至的是當健保藥物用完後，還有新方法嗎?還有新方法有效嗎?有沒有副作用?健保有給付嗎?

免疫療法幫忙解穴 有望成為癌症救世主嗎?

不幸的是，到目前為止復發/轉移的頭頸鱗癌患者在標靶新藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性後，目前並沒有全世界公認更好的治療方法。所以醫學界一直思索如何突破。

這幾年，免疫療法被視為抗癌主流，目前除黑色素瘤外，連肺癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌也有不錯進展。國際腫瘤權威、台大醫院副院長鄭安理教授甚至表示，免疫療法可讓部分癌症成為慢性病，改寫病人命運。

這幾年，免疫療法為癌症治療帶來革命性改變。鄭安理教授曾說：「過去觀念認為，人類的免疫系統無法辨識癌細胞，因此無法對抗癌症，如今這個觀念要改變了。」人體免疫系統並不是不認識癌細胞，而是被點穴了。癌症免疫療法成功，證明人體免疫系統可以辨識癌細胞。2016年12月歐洲腫瘤內科學會亞洲區大會（ESMO）在新加坡舉辦，鄭安理教授在會中發表台大臨床經驗，1位肝癌末期轉移肺的患者，肺部腫瘤達2、30顆，無藥可醫，參與台大進行的免疫療法臨床試驗，結果有驚人效果，X光片上的腫瘤全消失了。

那麼頭頸癌是下一個免疫療法救贖的對象嗎?

在局部晚期頭頸癌中，化療聯合手術，和/或放療，目前可以改善預後以及減少復發風險。復發/轉移的頭頸癌患者在標靶新藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性後，目前沒有更好的治療方案。雖然有醫師會使用很老的化療藥物methotrexate(甲氨蝶呤)，但整體反應率僅有6%，中位總體生存時間只有6個月。

PD-1（程式性死亡受體1）的表達會出現在大多數的癌症，在腫瘤細胞和腫瘤微環境中，均出現了PD-1或2配體(PD-L1和PD-L2)的表達證據，而PD-L1與頭頸癌的免疫逃逸機制發會相互作用，而上調PD-1的通路將會使頭頸癌更容易逃避免疫監視。

新的治療方法

而免疫藥物Pembrolizumab (MK-3475)是一種抗PD-1的抗體，它會阻斷PD-1和它的配體結合。已經在許多多種癌症中，例如黑色素、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌表現出強大的抗腫瘤活性和良好的安全性，在美國已核准可以用於治療復發/轉移的頭頸癌患者在標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性後。

免疫藥物Pembrolizumab的一項名為KEYNOTE-055研究，可以一窺Pembrolizumab用於治療復發/轉移的頭頸癌患者在標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性後，其傅做作用與療效。

KEYNOTE-055研究是一個第二期，單臂的研究，該研究主要是研究Pembrolizumab在治療復發/轉移的頭頸癌患者在標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性患者中的作用。該研究收錄了171名患者，中位疾病控制時間和中位整體存活時間分別是2.1月和8月。該項研究的發現，再度確認對於健保藥物用完後出現窘境時，Pembrolizumab的抗腫瘤活性和一定的安全性。

KEYNOTE-055研究剖析

KEYNOTE-055研究族群如下：≥18歲的確診的對標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性頭頸患者（包括口腔、口咽、下咽、喉癌）。體能狀態ECOG評分為0-1分，研究排除標準有CNS轉移，癌性腦膜炎，需要全身治療的自身免疫疾病，非感染性肺炎，B肝/C肝炎患者，其他需要治療的惡性腫瘤，曾有HIV感染。

患者每3周接受200 mg固定劑量的pembrolizumab，直到出現下列情況:疾病惡化，不能耐受的副作用，需要治療的併發症，患者或醫生決定退出，或完成24個月的治療。若是出現影像學惡化，則需要1個月後再次影像學確認。

研究腫瘤治療的評估是根據CT或MRI。第一次評估是在第九周，第一年是每6周複查，1年後是每隔9周複查一次。主要研究目標是總體反應率比較。次要研究研究目標有中位疾病控制時間、中位整體存活時間和反應率。以及在HPV(人類乳突病毒)陽性和PD-L1陽性的患者中，總反應率被認為是次要研究研究目標。

KEYNOTE-055研究結果解密

接受了pembrolizumab的患者均進行了有效性和安全性的評估。有135名患者的資料可以進行有效性的分析。

從2014年10月24至2015年9月23，共有228名患者進入本研究，其中有117名接受了至少1個療程的pembrolizumab。中位年齡為61歲，81%男性。82%的患者PD-L1為陽性。22%為HPV陽性，77%為HPV陰性。中位追蹤時間為7個月，研究報告資料分析截止日期為2016年4月22日，仍有36名（21%）還在繼續接受pembrolizumab治療。

副作用部分：於報告資料分析截止日期時，接受pembrolizumab治療的中位時間為90天。共有64%的患者出現了治療相關的不良事件。最常見的是疲勞，甲狀腺功能低下，噁心，GOT增加，腹瀉。大部分副作用均為輕度。免疫相關的副作用比率為約2%，常表現為甲狀腺功能低下症（16%），肺炎（4%），甲狀腺功能亢進症（2%）。有7名患者因不能耐受免疫相關的副作用而停止治療。1名死於治療相關的肺炎。

療效分析方面：總體反應率為16%。1名患者得到CR（腫瘤完全緩解），27名得到PR（部分緩解），33名穩定，87名疾病還是惡化。不論HPV陰性或陽性狀態，治療反應率是類似的。有50%的患者腫瘤體積都有縮小。出現療效的中位時間為2月，中位隨訪時間為9月。中位疾病控制時間為2.1個月，有至少6個月疾病控制時間的比率為23%（HPV陽性為25%，HPV陰性為21%）。中位整體存活時間為8個月，有至少6個月整體存活時間的比率為59%（HPV陽性為72%，HPV陰性為55%）.

免疫生物標記的高低是否影響療效?

根據PD-L1狀態的臨床反應率的分析結果：該研究是根據CPS評分來判斷PD-L1的狀態。若將CPS≥1%定義為免疫生物標記陽性。PD-L1陽性患者的總反應率為18%，陰性患者為12%。若將CPS≥50%認設為免疫生物標記陽性。PD-L1陽性患者的總反應率為27%，陰性患者為13%。PD-L1陽性患者有至少6個月疾病控制時間的比率分別為24%和31%（CPS≥1%；CPS≥50%）；PD-L1陽性患者有至少6個月整體存活時間的比率分別為59%和60%（CPS≥1%；CPS≥50%）。 

如何看待結果?

pembrolizumab在對標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性頭頸患者（包括口腔、口咽、下咽、喉癌）中，表現出有一定程度的抗腫瘤作用與可以處理的副作用。KEYNOTE-055研究的目標算是達到了；有16%的患者腫瘤完全緩解，且持續時間達到12個月。研究結果與先前公布的KEYNOTE-012研究結果相符合。在這2個研究中，不論HPV狀態如何，pembrolizumab都是有療效。然而目前健保並無給付，且費用不斐。

而KEYNOTE-055研究是目前為止最大的一個去探討PD-1抗體治療對標靶藥cetuximab與內含platinum類之化學療法合併使用出現抗藥性頭頸患者（包括口腔、口咽、下咽、喉癌）的研究。該研究中，有75%的患者曾接受過2線以上的治療。使用過對標靶藥cetuximab、Afatinib、化學療法methotrexate出現抗藥性頭頸患者的治療反應率分別為10%，10%和6%。而另一個PD-1抗體治療藥物nivolumab於其CheckMate-141的第3期研究的結果也差不多，中位整體存活時間為8個月。

然而一個值得玩味的地方，KEYNOTE-055研究發現使用免疫藥物後疾病控制時間雖然病無明顯且大幅度的進步，但改善整體存活時間的結果卻是令人驚訝的。這些結果提示，免疫藥物對於疾病控制時間改善與否，可能不是論斷免疫治療最好的指標。更重要的是，pembrolizumab在這類晚期的病人之治療耐受性還算不錯。

在本項研究中，PD-L1表達情況並不會影響療效，表明了pembrolizumab似乎不應該只有局限使用於PD-L1陽性的腫瘤。鑒於這些結果，目前不建議根據PD-L1表達情況來決定患者是否應該接受pembrolizumab。至於如何幫助患者找尋更適當的除PD-1抗體以外的生物標記的研究，將仍然是未來研究的熱門領域。

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