近10年來晚期大腸直腸癌的治療取得了重大的進步，但依然還有努力的空間。現有的治療藥物仍然有會產生抗藥性、療效不理想以及副作用等缺點，因此晚期大腸直腸癌迫切需要新的治療選擇。

免疫治療會通過觸發機體免疫系統，對腫瘤相關抗原（TAAs）產生反應，並因而攻擊癌細胞，是癌症領域相當有潛力的治療。

免疫系統主要透過免疫監視能力來預防癌症的發生與進展，通過免疫監視誘發針對腫瘤細胞特異性新抗原的免疫反應。

免疫監視其實是免疫編輯功能的一部分，免疫編輯分成消除、平衡和逃脫三個階段，免疫消除就是免疫監視，如果免疫消除功能減弱，癌細胞將進入免疫平衡期，並逐步對免疫反應細胞產生抗性，最終篩選出免疫抗原性差的變異癌細胞，這些變異癌細胞能夠逃避免疫系統，進入免疫逃脫的階段而發展為癌症。

越來越多證據證明免疫細胞在晚期大腸直腸癌的發生過程有著重要調節作用，包括自然殺手細胞（NK）、非傳統的T細胞，如自然殺手T細胞（NKT）和γ δT細胞、腫瘤浸潤巨噬細胞（TIM），主動免疫細胞的記憶性CD8 T細胞，都與預後良好呈現相關性。

腫瘤相關抗原（TAAs）在正常細胞和胚胎組織中低水準表達，於晚期大腸直腸癌的癌細胞中則呈現高度表達，免疫細胞可以藉此辨識癌細胞。TAAs在免疫監視過程中是很重要，而且也是疫苗治療的潛在靶點，大腸直腸癌中最重要的TAA就是癌胚抗原（CEA）。另外，微衛星的不穩定性（MSI）也與TAAs免疫原性相關，MSI-H 的大腸直腸癌會有潛在的免疫原性新抗原，進而誘導腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)水平提高，這也造就了MSI-H 的大腸直腸癌其預後好。

大腸直腸癌的癌細胞進行免疫逃脫的機制，包括下調MHC-I的表達、誘導Tregs、分泌抑制性細胞激素來阻礙抗腫瘤的免疫反應和細胞與細胞接觸機制。此外，大腸直腸癌的癌細胞會增加PDL-1的表達，使其作為免疫調節蛋白而能與PD-1受體結合後，進而抑制T細胞活化， 所以PDL-1的表達增加與預後差有高度關聯。

免疫治療

導致大腸直腸癌免疫功能不足的原因有很多種，如癌細胞缺少新抗原表達或是新抗原不能被免疫系統正確辨識，化療誘導具有免疫抗原性細胞死亡等。大腸直腸癌的免疫治療就是針對上述的原因，採用疫苗或細胞激素來增加抗腫瘤的免疫反應，或是通過免疫檢查點抑制劑使抗腫瘤免疫反應不再受到抑制。

大腸直腸癌的疫苗主要是激發抗腫瘤的免疫反應，主動消滅癌症，提高免疫監視能力，進而阻止癌症的再生長，免疫檢查點的抗體則是重新建立針對癌細胞的免疫反應。以下是大腸直腸癌免疫治療的方法:

1.癌症疫苗

針對大腸直腸癌的的非抗體免疫治療研究中，85%屬於癌症疫苗研究。

（1）全癌細胞疫苗

全癌細胞表達全部的TAAs，使用全癌細胞較單一表位肽段能夠大大減少腫瘤逃脫的機會。此種疫苗需要腫瘤組織標本，與免疫佐劑混合後重新注入體內，優點是在大腸直腸癌內誘導多株細胞毒殺T淋巴球的反應。不過現在的研究發現其有效性有限，主要原因是全癌細胞疫苗中只有一小部分的蛋白是特異性的，所以免疫抗原性差，產生的免疫反應不夠充足，難以提供更多獲益。

（2）肽段疫苗

肽段疫苗是鑒定並合成某些特殊的表位，誘導TAA特異性的抗腫瘤免疫反應。肽段疫苗來源於腫瘤的特異性蛋白，與佐劑一起增加免疫抗原性，進而增加抗腫瘤反應。肽段疫苗比起全癌細胞疫苗更能誘導出更多特異的抗腫瘤反應，而且安全、簡單、穩定以及價格合理，但其缺點是免疫抗原性仍屬不佳、HLA有一定的限制與因抗原逃脫而腫瘤復發的機會高。目前可以作為標的大腸直腸癌的TAAs，包括CEA、MUC-1、EGFR、 SART3、β-hCG、 WT1 、Survivin-2B、 MAGE3、p53和突變的KRAS。目前已經有幾個大腸直腸癌的肽段疫苗正在進行第I/II期的臨床試驗，如OBI-822、 MGN1703和AVX701。

（3）病毒載體疫苗

重組病毒載體是癌症免疫治療中非常有用的載體，重組病毒感染樹突細胞並讓其表達TAAs，病毒載體的免疫抗原性用作佐劑後，會因而增加TAA特異性免疫反應。病毒載體疫苗較肽段疫苗能夠產生更有效的免疫反應，但其製作成本昂貴、並且有潛在的致病性、導致插入性突變的風險。CEA/TRICOM疫苗載體與ALVACCEA/B7-1疫苗載體都屬於此類，目前這二種疫苗的初步研究都顯示了一定療效。

（4）樹突細胞疫苗

誘導有效的細胞毒殺性T淋巴細胞需要三個信號：分別是同時遞呈多個TAAs、共同刺激與表達關鍵性細胞激素。而樹突細胞可以提供上述三種信號，對誘導抗腫瘤免疫反應極具關鍵性，目前有許多樹突細胞疫苗正在臨床研究用於治療大腸直腸癌。合成肽段、腫瘤溶解物、凋亡的癌細胞和癌細胞的RNA等都可以用來誘導樹突細胞產生有效的免疫反應。然而大部分大腸直腸癌都會表達CEA，所以目前多採用CEA胜肽段來誘導樹突細胞，目前已經於第I期臨床試驗初步證實其有效性，進一步研究仍在進行中。

（5）其他疫苗

另一種疫苗模式是根據癌症的幹細胞所設計，目前認為癌症的幹細胞的免疫抗原性豐富，對誘導抗腫瘤免疫應該更為有效。目前臨床研究正在確認癌症的幹細胞負載樹突細胞疫苗的可行性。而ALT-801是由IL-2與源自人類的游離T細胞受體融合形成，針對p53衍生抗原，主要用於p53過度表達的癌症，目前臨床試驗正在確認其有效性。另外有一些免疫治療是將疫苗與疫苗或者與其他抗癌藥物合併。

2.細胞免疫治療

細胞免疫治療是先行分離患者的T細胞，體外經細胞激素使其活化、擴增，然後再回輸至體內，優點是體外活化T細胞可能會打破因自我耐受所導致T細胞失去活性的過程，而且大量腫瘤抗原的特異性T細胞可能會誘導腫瘤縮小。然而該治療費用昂貴，因為缺乏免疫記憶性，所以療效持續性甚差，而且副作用多。目前已經有幾種克服困境的方法，其中最著名的就是嵌合抗原受體（CAR）T細胞，在血液癌症中嶄露頭角。

3.抗體治療

針對癌細胞的免疫反應的進行，是需要辨識癌抗原與啟動共同刺激信號，而抑制信號（也就是免疫檢查點）則扮演煞車的角色，對維持周邊免疫作用的耐受、阻止自體免疫過度是很重要，二股勢力的較量，決定了T細胞的擴增程度和反應時間。

免疫節點抑制劑於2011年問世，免疫節點調節劑抗體如Ipilumab是針對CTLA-4，而Nivolumab和pembrolizumab則是針對PD-1，在幾種固体癌症的中治療取得了成績。目前針對轉移性大腸直腸癌， CTLA-4、PD-1和PD-L1/L2的藥物正在臨床研究中，目前對於MSI-H轉移性大腸直腸癌中獲得持續的治療反應。MSI-H 轉移性大腸直腸癌與MSS 轉移性大腸直腸癌相比，其特徵是突變率增加，這也意味著新抗原的增加；突變頻率與腫瘤浸潤性CD8+細胞間存在著密切的關聯，MSI-H轉移性大腸直腸癌中獲得持續的免疫治療反應。這都一再地說明MMR狀態對免疫節點抑制劑的療效預測是很重要的。

4.免疫治療佐劑和細胞激素

免疫治療佐劑可以單獨或與其他免疫治療聯合增加免疫反應，目前有研究正在檢測腫瘤壞死因數和rintatolimod（一種能與TLR3結合的藥物）合併治療用於復發但可切除大腸直腸癌的作用。細胞激素是免疫細胞分泌的信使分子，用於癌症治療的主要細胞激素包括IFN-α、IL-2、GM-CSF和 IL-12。

目前免疫治療對黑色素瘤、肺癌展現出非常有前景的治療作用，對胃癌、食道癌以及MSI-H 大腸直腸癌也有一定的治療作用，這些極為振奮人心的結果確實刺激了醫學界進一步研究免疫治療的熱情。所有可用於癌症的免疫治療中，如疫苗、細胞、抗體，目前大多是免疫抗體藥物上市，而目前只有一種用於前列腺癌的疫苗sipuleucel-T獲美國FDA批准。

針對大腸直腸癌，上述的免疫治療策略都正在如火如荼地進行臨床研究中，研究最多的是疫苗和抗體藥物，不過大多數研究仍處於初期評估安全性和耐受性。目前針對大腸直腸癌的疫苗均未上市，而TroVax疫苗的研究應該是最多，而且也有不錯的治療潛力。

針對PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑，這些單株抗體也用於大腸直腸癌治療的研究，目前除了MSI-H轉移性大腸直腸癌外，大多以失敗告終，這也讓人們意識到浸潤大腸直腸癌的免疫細胞確實有其異質性。而免疫檢查點抑制劑治療轉移性大腸直腸癌，之所以有效性偏低，其原因包括有胃腸道經常與微生物抗原接觸，有調節免疫反應作用，因此大腸癌細胞本身抑制抗腫瘤免疫反應的作用，可能比起其他癌症還更強；MSI-H 轉移性大腸直腸癌會高度表達PD-L1，因此對免疫治療可能有強烈反應，而MSI-L 轉移性大腸直腸癌則可能因低度表達PD-L1而對免疫治療無反應；除了MSI-H，影響腫瘤微環境的遺傳因素可能是指標之一，轉移性大腸直腸癌的腫瘤微環境可能其抑制免疫反應的作用也可能迥異於其他癌症，如轉移性大腸直腸癌的癌症相關成纖維細胞（CAFs）其抑制免疫治療療效就明顯較為強烈。

雖然目前追求以根據生物標誌進行精準治療，不過轉移性大腸直腸癌如果要根據生物標誌進行個體化免疫治療，應該是非常具有挑戰性。另外腫瘤突變頻率可以考慮作為篩選適合免疫治療與否的標準，事實上個體對免疫治療的反應與宿主的免疫特徵和腫瘤細胞特徵都有相關性，但患者的免疫狀態一直未被納入免疫治療與否的研究標準。

目前實體癌症的免疫治療的研究進展迅速，但如何選擇最佳免疫治療策略仍是臨床上迫切需要解決的問題，需要更多研究來確認免疫治療的實施技術、實施標準以及出現有效治療反應的時間，此外不同類型免疫治療其發揮作用的分子機制、免疫與化療或標靶合併治療所產生的多種作用效應分析等，這些都對如何選擇最佳免疫治療策略上，至為重要，真的有需要進一步研究。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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