血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。

此外，多房囊性形態與 MED15::TFE3基因重排腎細胞癌之間的關聯，代表了迄今為止所描述的這些腫瘤中融合基因之夥伴與形態的最強關聯。 MED15 編碼多蛋白複合物 PC2 和 ARC/CRIP 的亞基，並轉錄共活化因子而發揮作用。MED15::TFE3基因重排腎細胞癌，比起其他 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌，會具有更高的 PD-L1（程序性死亡配體 1）蛋白的表達和 T 細胞的浸潤頻率。鑑於數據顯示 TFE3 FE3 基因重排腎細胞癌可能更容易受到免疫檢查點抑制劑藥物的影響，這一點尤其重要。

我們了解到TFE3基因重排腎細胞癌的腫瘤微環境，會比透明細胞的腎細胞癌的微環境具有更高的免疫允許性，而透明細胞腎細胞癌目前確實是高度免疫治療可行的癌症。根據研究的數據，30% ~90% 的TFE3基因重排之腎細胞癌的腫瘤細胞和腫瘤浸潤單核細胞中會表達 PD-L1蛋白。

雖然目前單獨使用抗PD-1治療TFE3基因重排的腎細胞癌的療效臨床數據有限。儘管如此，我們可以預見，這些免疫藥物之臨床試驗所收錄TFE3基因重排的腎細胞癌患者的數量非常有限，這將導致結果難以解讀。需要更深入的分子表徵，包括轉錄組途徑特異性特徵（如血管生成、免疫或代謝特徵），以彌合疾病理解與有效全身性免疫治療之間的差距。

CheckMate 920 是一項多隊列、3b/4 期臨床試驗，研究對象為 nivolumab 合併 ipilimumab 治療先前未接受過任何治療的轉移性腎細胞癌。研究中的非透明細胞的腎細胞癌，包括有 52 名患者，其中兩名患有基因重排的腎細胞癌。該隊列所有非透明細胞的腎細胞癌患者的腫瘤客觀緩解率為 19.6%；然而，在基因重排的腎細胞癌患者中並未觀察到有任何反應。

Boilève等人回顧性分析了 24 名在第二線或之後接受免疫藥物治療的患者，包括 nivolumab（n=17）、ipilimumab（n=3）和免疫藥物治療的組合（n=4）。免疫藥物治療的腫瘤客觀緩解率為 16.6%，中位 PFS 為 2.5 個月（範圍：1-40 個月）。該隊列中免疫藥物治療的結果不顯著，可能受到樣本量較小以及在第二線及以後使用單一免疫藥物療法的限制。

IMDC 和哈佛資料庫中確定的轉移性基因重排的腎細胞癌患者隊列中，回顧了包括 12 名接受多線免疫治療的患者（nivolumab =6、nivolumab 加 ipilimumab =4、atezolizumab 加bevacizumab=1、其他免疫藥物的組合 =1），腫瘤的客觀緩解率為 25%。與 VEGF標靶藥物相比，免疫治療在該群體的結果明顯較好。

那麼何妨將標靶藥物合併免疫治療，來對抗基因轉位的腎細胞癌呢?

於Front Pharmacol . 2022 Aug 11:13:927299.發表了一個治療案例，使用免疫治療camrelizumab(卡瑞利珠單抗)合併標靶藥物axitinib(抑癌他/阿昔替尼)治療Xp11.2易位/TFE3基因轉位相關的晚期腎細胞癌個案，結果臨床上竟然腫瘤完全消失。這一名32歲的男性出現發燒和右側陣發性鈍性疼痛，電腦斷層掃描顯示右腎有一個直徑6公分的不均勻腫塊。然後透過腹腔鏡手術進行右腎部分切除術和腎門淋巴結清除術。該患者被診斷為腎癌，病理學顯示腫瘤細胞的免疫組織學檢測TFE3陽性，分離螢光原位雜交檢測TFE3陽性。透過次世代基因定序檢測到蛋白質酪胺酸磷酸酶受體δ（PTPRD）的剪接位點突變c.1544-1G>T，並證實與腫瘤周圍組織相比，腫瘤組織中的PTPRD表現較弱。

接受免疫檢查點抑制劑camrelizumab合併酪胺酸激酶抑制劑axitinib治療 1 年，腫瘤獲得了臨床完全緩解，沒有復發或轉移的跡象。對於接受腎部分切除術治療並隨後接受免疫檢查點抑制劑和標靶藥物治療的TFE3基因重排的腎細胞癌患者，PTPRD 突變可能是一個有利指標。而儘早使用免疫治療，搭配精準地找到標靶藥物的使用，可能對患者的生存預後產生有利的影響。

甚至在較晚期、暫時無法手術切除的TFE3基因重排的腎細胞癌，此舉似乎也有一席之地，於Front Oncol . 2023 Oct 23:13:1252282.發表了一個案例報告，一名 29 歲的女性診斷為基因重排的腎細胞癌，最初症狀表現為無痛性肉眼可見的血尿。電腦斷層掃描影像顯示左腎存在實質腫塊以及腹膜後轉移。患者接受VEGFR標靶藥物Axitinib作為第一線術前的輔助治療。後續檢測證實程序性死亡-1蛋白L1（PDL1）表達為陽性，因此在治療方案中添加了PD1抑制劑免疫藥物tislelizumab。 8個月後，患者的腫瘤及轉移病灶均明顯縮小，為後續的手術介入提供了有利時機。在後續30個月的追蹤期間，並沒有腫瘤復發或轉移的跡象。

一項早期的單臂臨床試驗評估了atezolizumab 合併 bevacizumab治療具有變異組織學或任何組織學且肉瘤樣分化≥20% 的腎癌患者的效果，該試驗收錄了 60 名患者，其中 5 名患有基因轉位的腎細胞癌，腫瘤的客觀緩解率為為 20%。而IMmotion151 3 期試驗是一項隨機研究，比較了atezolizumab 合併 bevacizumab與sunitinib作為轉移性透明細胞腎細胞癌患者用於第一線治療的效果。對參與試驗的患者的腫瘤切片組織進行 RNA基因測序，發現 15 例基因轉位的腎細胞癌患者（9 例患者接受了Atezolizumab 合併 bevacizumab治療，6 例患者接受sunitinib治療）。與Atezolizumab 合併 bevacizumab治療組的 9 名患者（中位 PFS 為 15.8 個月）相比，sunitinib組患者的預後較差（中位 PFS 為 3.5 個月）。

Lee等人報告了一項關於 nivolumab 合併cabozantinib治療轉移性非透明細胞腎細胞癌患者的雙隊列單臂前瞻性研究。研究的第 1 組共有 40 名患者，腫瘤客觀緩解率為 47.5%，中位 PFS 為 12.5 個月。隊列 1 中共有 2 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者，至少 1 名患者出現腫瘤的緩解。

KEYNOTE B61 是一項針對先前未治療的轉移性非透明細胞腎細胞癌患者進行 pembrolizumab 合併 lenvatinib 治療的單臂研究，這是迄今為止轉移性非 ccRCC 患者中免疫聯合標靶治療的最大規模前瞻性研究 。該研究在 48 個地點招募了 158 名患者。中位追蹤時間為 14.9 個月，腫瘤客觀緩解率為49%，中位 PFS 為 18 個月共有 6 名患者患有基因轉位的腎細胞癌，接受 pembrolizumab 加 lenvatinib 合併治療，其腫瘤客觀緩解率為 67%。

COSMIC-313是一項單臂的 2 期研究，研究對象為轉移性非透明細胞腎細胞癌患者使用 nivolumab 加 ipilimumab 與cabozantinib 的三藥物聯合療法，主要終點為腫瘤客觀緩解率。該研究共治療了 39 名患者，其中包括 5 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者。整體腫瘤客觀緩解率為18%，5 名基因轉位的腎細胞癌患者未見治療的反應；然而，在初步研究報告中，所有患者均達到了病情穩定的最佳反應。

Alhalabi等人報告了在美國和法國接受治療的 29 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的多機構隊列研究，比較了雙免疫藥物的組合與免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療結果。在該研究中，共有 18 名患者接受雙免疫藥物的組合治療，11 名患者接受免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療。大多數患者（59%）接受雙免疫藥物組合作為第一線治療。 然而免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療具有比較高的臨床活性，腫瘤客觀緩解率為 36%，中位 PFS 為 5.4 個月，中位 OS 為 30.7 個月，而雙免疫藥物組合治療的腫瘤客觀緩解率為5.5%，中位 PFS 為 2.8 個月，中位 OS 個月。另一項類似的回顧性研究包括 22 名第一線接受任何免疫藥物組合的治療之轉移性基因轉位的腎細胞癌患者，其中 8 名患者接受雙免疫藥物組合治療，14 名患者接受免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療。免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療也具有較高的療效，免疫藥物搭配VEGF藥物組合的腫瘤客觀緩解率為 54%，中位 PFS 為 6.2 個月，而 雙免疫藥物組合治療的腫瘤客觀緩解率為 14%，中位 PFS 為 1.2 個月。然而，與免疫藥物搭配VEGF藥物組合的治療相比，雙免疫藥物組合治療的中位數的整體存活間在數值上是更長的，分別是36.7 個月與 15.6 個月，但這可能會受到後續全身治療的影響和樣本量較小。

正在進行的隨機的的二期 AREN172 臨床試驗，由美國合作組織 (NCT03595124) 開展，該試驗比較了 nivolumab 與 nivolumab搭配axitinib在轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的療效，將會為我們提供重要的前瞻性隨機數據。但不幸的是，由於患有這種疾病的患者數量有限，這項研究的入組受到了嚴重影響，凸顯了在罕見疾病中進行試驗的重大局限性。

基於多項小型回顧性與前瞻性研究的交叉數據比較，免疫藥物搭配標靶藥物組合的結果會優於VEGF單一標靶藥的治療，具有更高的腫瘤客觀緩解率以及更長的 PFS 和 OS 持續時間。此外，使用免疫藥物搭配VEGF標靶藥物的組合治療上，並未報告可能與轉移性基因轉位的腎細胞癌患者相關的意外副作用之事件。

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