血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

關於全身熱治療的定義:是透過物理方式引起身體核心溫度的升高，其範圍從可在家中進行的短時間、輕度加熱的應用，到必須在重症加護病房環境中進行的極端型的全身熱治療。

以下為德國熱療協會 (Deutsche Gesellschaft für Hyperthermie) 的指南將全身熱治療分為三個級別，分別是”輕度型的全身熱治療、中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍)、極端型的全身熱治療”。

而中度型的全身熱治療(溫度提高至發燒範圍/Fever-Range Whole-Body Hyperthermia ，簡稱FRWBH)，指的是當身體核心體溫達到發燒範圍(攝氏38.5-40.5度)後，大多數患者會發現治療很累，但這是一種「有趣」的體驗。護理師將透過同理心溝通、在額頭敷冷布以及相關程序來幫助解決這種情況。可以讓患者透過聽音樂、甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的發展與核心溫度的升高並不直接相關，儘管溫度穩定上升，體溫調節壓力也可能突然增加或減少。

中度型的全身腫瘤溫熱治療具有高度的多效性，其中尤其是在許多方面與腫瘤微環境 (TME) 和免疫系統有相關性，緊密交織在一起。中度型的全身腫瘤溫熱治療可以降低頭頸部鱗狀細胞癌和患者來源的異種移植癌症模型中的腫瘤間質液壓力。腫瘤間質液壓力隨後會伴隨腫瘤的血流灌注增加，進而增加氧氣的供應，持續性地減少腫瘤缺氧。

由於腫瘤缺氧是腫瘤學中眾所周知的負面影響之預後因子，尤其是考慮到其能夠誘導出對放射線治療的抗藥性，所以中度型的全身腫瘤溫熱治療可以提高體內放射線治療的療效。使用小鼠的大腸癌和黑色素瘤的實驗模型中，就可以在體內證明出相同的效果。而腫瘤間質液的壓力會造成腫瘤相對之下更為缺氧，接受了中度型的全身腫瘤溫熱治療後 24 小時這種情況仍然明顯。另一個研究小組證明，溫度的局部溫和加熱可以減少小鼠乳癌模型中的腫瘤缺氧。

儘管 HPV(人類乳突病毒)相關的頭頸癌，即使是局部晚期癌症也會有相對較好的預後，但對於初次放射治療或放化療後復發的HPV相關的頭頸癌來說，情況則相反。在這種情況下，再次給予放射治療是常用的方法，但通常只能達到短期緩解的效果，因為周圍組織於之前接受過的放療，而讓其有所限制。

對於高復發風險且器官復發之癌症，通常對放射線治療的抗藥性較高。

溫度是脊椎動物調節免疫系統的關鍵要素，大量的臨床前研究之數據顯示中度型的全身腫瘤溫熱治療對抗腫瘤免疫的重要性。熱治療透過多種機制增強細胞和體液的免疫反應，增強自然殺手細胞功能、細胞毒殺性 T 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的功能活性以及促發炎之細胞激素的產生等，且可以向腫瘤端進行免疫細胞的運送。所以中度型的全身腫瘤溫熱治療會是免疫治療，特別是免疫細胞治療上的神隊友。

臨床前體內研究表明，達到發燒範圍的熱治療，有可能促進抗腫瘤的免疫反應，而不會增加正常組織毒性。而短期的極端全身熱治療，會對正常組織造成嚴重損害。中度型全身熱治療與免疫療法可以相結合，充分將全身腫瘤溫熱治療當作癌症治療的輔助使用。

最近針對 131 名其所有常規處置均無反應的癌症患者進行了回顧性的分析，這些患者接受了免疫檢查點抑制劑和中度型的全身腫瘤溫熱治療，結果顯示該治療方案耐受性良好，並且反應率和疾病控制時間上的表現，不免有希望，特別是考慮到患者群體的治療預後不佳，然而，患者沒有接受標準劑量的免疫檢查點抑制劑，只接受了低劑量的CTLA-4免疫抗替 ipilimumab（劑量為0.3 mg/kg 而不是 1.0 mg/kg）。

在非腫瘤醫學中，一項針對重度憂鬱症狀患者所進行的小規模、隨機性、雙盲臨床試驗，研究表明與對照組的假性全身熱治療相比，發現單次的中度型全身熱治療具有持久的抗憂鬱作用。這項積極的試驗結果引發了精神病學界對中度型全身熱治療的興趣，目前正在進行的幾項試驗正在研究使用中度型全身熱治療治療憂鬱症，其中一些試驗將中度型全身熱治療與藥物治療相結合。

且由於憂鬱症狀在癌症患者中很普遍，這可能是中度型全身熱治療在腫瘤學中對患者的另一個重要益處。在這方面，已經證明有效地減少憂鬱症狀與轉移性乳癌患者的存活率提高，是有關的。研究也顯示中度型全身熱治療可以改善纖維肌痛的症狀潛力，由於疼痛是晚期癌症常見的症狀，中度型全身熱治療在腫瘤相關的疼痛中也有一席之地。

一項有趣在小鼠的研究發現，與對照組小鼠相比，中度型的全身熱治療具有改善嚴重的中性白血球減少症，並且會讓因為接受全身性放療後所誘導的中性白血球減少症，呈現出更快恢復的潛力。這是一個非常令人鼓舞的發現，因為嗜中性白血球減少症是癌症化療和放療最常見的嚴重副作用之一，中性白血球減少症可能危及患者哦生命，而且會妨礙進行抗癌療程的進展。

中度型的全身熱治療也會對腸道微生物菌群的組成產生強烈的影響，而腸道微生物菌群的組成與多樣性，目前已知會影響傳統癌症治療和免疫治療的治療反應。

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