三陰性乳癌占所有乳癌的15%~20%，侵襲性强，很容易早期復發和轉移。

轉移性三陰性乳癌的全身治療主要是化療，但通常持續緩解的時間不長，中位總體生存時間為12~18個月，迫切需要改進目前的治療模式。

其他腫瘤的研究已經證實，免疫治療可以延長部分患者的存活時間，其中最成功的免疫治療藥物就是免疫檢查點抑制劑。

而免疫檢查點抑制劑和其他新型免疫治療藥物在三陰性乳癌中的研究概況是如何，此外免疫治療在三陰性乳癌的展望又是如何。

因為三陰性乳癌的關鍵特點，讓三陰性乳癌較其他乳癌亞型更可能對免疫治療産生治療反應。首先，三陰性乳癌有更多的腫瘤浸潤淋巴細胞，在其他腫瘤的研究已經證實更多腫瘤浸潤淋巴細胞，會讓免疫檢查點抑制劑有更好的反應，而且高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞與早期三陰性乳癌的預後更好；且三陰性乳癌的腫瘤細胞和免疫細胞都表達出更高水平的PD-L1，爲PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑提供更好的作用點，而且其他腫瘤的研究已經證實腫瘤中腫瘤細胞和免疫細胞PD-L1表達也與PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療反應有關；最後，三陰性乳癌一般具有更多的非同義突變，因而可以産生更多的腫瘤特異性新抗原，進而可以因此激活更多的新抗原特異性的T細胞，PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑更可增强這一過程的反應。

儘管PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療三陰性乳癌的有效反應率，顯著比其他乳癌亞型要高出許多，但療效仍不適很理想，未經特別挑選患者的患者之PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的治療反應率只有5%；初次治療且PD-L1陽性的三陰性乳癌患者的PD-1與PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的治療反應率約爲23%。

早期Ib期KEYNOTE-012研究中顯示PD-1抑制劑pembrolizumab用於既往已經接受過治療且PD-L1為陽性的三陰性乳癌患者的治療反應率有18.5%，但隨後的II期KEYNOTE-086研究（NCT02447003）中，170位既往接受過治療、但PD-L1未經特別挑選患者的的治療反應率有爲5.3%。而第三期臨床試驗KEYNOTE-119的研究結果顯示既往接受過治療的晚期三陰性乳癌患者給予pembrolizumab單藥或pembrolizumab加上化療，治療效果都與單獨化療無差異，但腫瘤細胞的PD-L1表達水平高的患者，卻是受益於pembrolizumab單藥或pembrolizumab加上化療。

而化療合併免疫檢查點抑制劑治療在晚期三陰性乳癌患者中的作用，到底效果如何?三期臨床試驗的KEYNOTE-355研究收錄了第一線使用pembrolizumab合併化療，可以比起單獨化療，更能明顯改善PD-L1為陽性之晚期三陰性乳癌患者的疾病控制時間，PD-L1陽性界值定義為聯合評分的分數≥10，PD-L1檢測方法是使用22C3抗體，而聯合評分指的是所有PD-L1表達細胞（腫瘤細胞、淋巴細胞和巨噬細胞）與所有腫瘤細胞的比值。

免疫治療與標靶治療的組合目前正在嘗試克服在晚期三陰性乳癌患者中的免疫檢查點抑制劑治療出現抗藥機制。具備BRCA缺陷之晚期三陰性乳癌模型的臨床前證據發現，PARP抑制劑能增加細胞質DNA斷裂，且會活化STING蛋白，該蛋白可以作用干擾素基因刺激因子，進而增加第1型干擾素和腫瘤內T細胞浸潤。人類乳癌轉化研究也發現，BRCA1/2基因的突變與免疫原性呈現負相關。而第二期臨床試驗TOPACIO研究，評估PARP抑制劑niraparib合併PD-1抑制劑pembrolizumab的療效，用於55例晚期三陰性乳癌的治療有效率為47%，其中15例BRCA突變患者的中位疾病控制時間爲8.3個月。這個治療的有效率略低於臨床試驗OlympiAD和EMBRACA44中的遺傳性BRCA突變晚期三陰性乳癌患者中使用單藥PARP抑制劑治療的治療的有效率，分別為55%和62%，但中位疾病控制時間卻是優於晚期三陰性乳癌患者在這二項研究的5.5和5.8個月。

另位臨床試驗MEDIOLA研究中，遺傳性BRCA突變晚期三陰性乳癌患者給予olaparib合併durvalumab的治療，治療有效率為58.8%，中位疾病控制時間爲4.9個月，與單藥PARP抑制劑的治療結果相似。但這項非隨機設計、不同的PARP抑制劑和小樣本的研究，限制了這些研究的結論。

另一類重要的標靶治療-AKT抑制劑藥物，目前正在研究其免疫治療與KT標靶治療的組合在晚期三陰性乳癌患者。PTEN的缺失（異種腫瘤抑制因子為AKT的負向調節因子）與免疫治療的抗藥性有關，而給予AKT抑制可以增加具有記憶細胞表型的腫瘤特異性淋巴細胞。一項紫杉醇合併AKT抑制劑ipatasertib與atezolizumab的Ib期臨床試驗，研究的初步數據顯示，患者的治療有效率為73%，無論PIK3CA/AKT1/PTEN狀態和PD-L1表達之水平維和，均具有相似的反應。這些數據促使3期臨床試驗IPATunity130，探討採行AKT抑制劑ipatasertib與atezolizumab治療。

另一類重要的標靶治療-MEK抑制劑合併免疫檢查點抑制劑也值得探索。晚期三陰性乳癌的臨床前研究發現，MEK抑制能上調PD-L1和主要組織相容性複合物(MHC)的表達，增强PD-1/L1抑制的抗腫瘤免疫反應。期臨床試驗期COLET研究收錄63例初次治療的晚期三陰性乳癌，給予MEK抑制劑與atezolizumab治療、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇治療，治療有效率分別爲34.4%和29.0%。正在進行的和未來將進行的研究應進一步探索MEK抑制劑是否能增强晚期三陰性乳癌對免疫檢查點阻斷的治療反應。

除了免疫檢查點抑制劑之外，晚期三陰性乳癌目前還有其他新的免疫治療藥物嗎?

新的免疫治療藥物之一就是IL-2訊號通路的促進劑bempegaldes（NKTR-214），IL-2是細胞激素中白血球介素的一種，IL-2在免疫系統有著重要作用。它是一種蛋白質，可以調節白血球（白血球，通常是淋巴球）的免疫活性。Bempegaldes這個藥物能優先活化IL-2b受體，擴大作用性的T細胞，而非調節性的T細胞。早期臨床試驗的PIVOT-02研究，共有38例晚期三陰性乳癌患者，給予nivolumab合併bempegaldesleukin的聯合治療，治療有效率為13.2%，且無論PD-L1的表達水平高低與否，均有持續硬的ㄒ治療反應。Bempegaldesleukin合併PD-1/L1免疫檢查點抑制劑和化療治療晚期三陰性乳癌患者的研究正在進行中。另一策略是腫瘤內的類toll受體9（TLR9）促進劑SD-101，它能刺激漿細胞樣樹突狀細胞，釋放干擾素-α，且脆化其成熟爲抗原遞呈細胞，增加腫瘤中CD8陽性的T細胞浸潤。I-SPY 2研究（NCT01042379）也正在評估術前輔助化學治療中加入SD-101和pembrolizumab是否會影響病理完全腫瘤消失綠。

乳腺癌疫苗是另一種新的增强抗癌免疫的治療策略。通過疫苗將乳癌的胜肽段提呈給T細胞，增强了T細胞的活化，進而對癌細胞執行有效的免疫識別。目前有多項臨床試驗的使用單獨乳癌疫苗或是與PD-1/L1免疫檢查點抑制劑合併用於三陰性乳癌患者的輔助治療或轉移性三陰性乳癌患者的疾病的治療，這些疫苗有PVX-410疫苗、葉酸受體α疫苗和新抗原疫苗。PVX-410疫苗作用的靶標是三陰性乳癌患者中過度表達的XBP1和CD138的胜肽段。葉酸受體α疫苗的作用點也是乳癌中過度表達的胜肽段。

還有其他新的免疫治療就是乳腺癌疫苗，腫瘤細胞過度表達的胜肽段，而其在正常細胞也有表達，但新抗原疫苗本身就是針對的胜肽段則是來自腫瘤的特異性突變，這是腫瘤所特有的，而不表達在正常細胞，因此T細胞對這些新抗原的反應，並不會受到自我耐受所限。一項早期臨床試驗的研究，收錄了24例術前輔助治療後，仍有殘留疾病的三陰性乳癌患者，患者分別給予新抗原疫苗合併免疫檢查點抑制劑；另一項隨機性研究收錄70例初診斷的三陰性乳癌患者，給予白蛋白紫杉醇及新抗原疫苗合併免疫檢查點抑制劑治療，該疫苗的目的是啓動T細胞去辨識有特異性表達新抗原的癌細胞。

目前正在探索的其他免疫治療策略，包括溶瘤病毒和過繼的細胞治療，包括TIL和CAR-T細胞的輸注。TIL就是可以識別腫瘤特異性新抗原的T細胞，本身是從患者腫瘤中獲取，體外活化擴增後再回輸，一例化療難治性荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌患者在輸注了針對4種腫瘤特異性突變蛋白所製造的TIL後，腫瘤獲得持續完全緩解。自體TIL輸注治療LN-145 正在進行研究。而工程化的、可以靶向腫瘤抗原的CAR-T細胞也正在用于乳癌治療研究，一項研究收錄了6例轉移性乳癌接受了腫瘤內注射mRNA轉染c-MET CAR-T細胞治療。然而這些新的免疫治療雖然還需要更多臨床試驗去驗證，但卻有助于三陰性乳癌患者之有效免疫治療的發展。

目前還迫切需要預測三陰性乳癌患者免疫治療是否獲益的生物標記物，以選擇最有可能從免疫治療獲益的患者。目前僅有2個經過認證的生物標記物：包括錯配修復缺陷(dMMR)和免疫細胞的PD-L1表達。然而錯配修復缺陷在乳癌中是很少發生的，且於早期三陰性乳癌患者才是更常見；多數晚期三陰性乳癌患者的PD-L1陰性（大約有6 成），而且PD-L1表達作爲生物標記物受到幾方面的限制，且會因為時間和轉移部位不同，PD-L1表達的變化也比較大；不同PD-L1檢測方法間是存在差異，特別是免疫細胞染色時；且部分PD-L1為陰性之三陰性乳癌患者對免疫檢查點抑制劑的治療是有反應；最近的早期三陰性乳癌疾病研究（KEYNOTE-522和NeoTRIPaPDL1）表明，PD-L1表達水平高低與免疫檢查點抑制劑治療是否獲益是無相關性的。

還有一些三陰性乳癌之免疫治療反應的可能有效的生物標記物，包括高腫瘤突變負荷（TMB）、TILs和免疫浸潤的轉錄特徵。雖然高TMB數值與免疫檢查點抑制劑的治療反應相關，但不同類型癌症的所謂高TMB閾值却有不同，高TM(B>10突變/Mb)的乳癌反而是很少的，大約出現在3%的原發腫瘤和8%的轉移性腫瘤。TAPUR研究證實，pembrolizumab單一藥物去治療既往接受過多線治療且TMB≥9的轉移性乳癌，治療有效率為21%，與免疫檢查點抑制劑單一藥物的治療高TMB水平的乳癌的臨床獲益呈現一致。一項針對62例接受過抗PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的晚期三陰性乳癌的回顧性研究，證實高TMB水平(TMB≥10突變/Mb)與免疫檢查點抑制劑有較長的疾病控制時間。而較高水平的TIL數值與免疫檢查點抑制劑有較好的治療反應有相關性，最近KEYNOTE-119研究結果發現，當TILs≥5%可以獨立預測pembrolizumab單一藥物的治療，會較單獨化療有更好的治療反應和生存，該研究中的三陰性乳癌患者過去都接受過1~2綫全身治療。同樣，也有研究結果顯示高CD8陽性的細胞密度和免疫基因表達特徵以及DNA損傷反應的特徵，與更好的免疫檢查點抑制劑的療效有關，。TONIC研究發現在nivolumab免疫治療前使用了多種誘導方案，結果顯示，化療小紅莓或順鉑治療會強化PD-L1的免疫通路、增加T細胞和炎症相關基因表達，提示某些化療藥物可以誘導良好的腫瘤免疫微環境改變，加強了對的免疫檢查點抑制劑的治療反應。

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