- 分類:免疫治療
- 作者 用心話聊俱樂部/癌症新觀點 陳駿逸醫師
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三陰性乳癌免疫治療的現在與未來
還有其他新的免疫治療就是乳腺癌疫苗,腫瘤細胞過度表達的胜肽段,而其在正常細胞也有表達,但新抗原疫苗本身就是針對的胜肽段則是來自腫瘤的特異性突變,這是腫瘤所特有的,而不表達在正常細胞,因此T細胞對這些新抗原的反應,並不會受到自我耐受所限。一項早期臨床試驗的研究,收錄了24例術前輔助治療後,仍有殘留疾病的三陰性乳癌患者,患者分別給予新抗原疫苗合併免疫檢查點抑制劑;另一項隨機性研究收錄70例初診斷的三陰性乳癌患者,給予白蛋白紫杉醇及新抗原疫苗合併免疫檢查點抑制劑治療,該疫苗的目的是啓動T細胞去辨識有特異性表達新抗原的癌細胞。
目前正在探索的其他免疫治療策略,包括溶瘤病毒和過繼的細胞治療,包括TIL和CAR-T細胞的輸注。TIL就是可以識別腫瘤特異性新抗原的T細胞,本身是從患者腫瘤中獲取,體外活化擴增後再回輸,一例化療難治性荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌患者在輸注了針對4種腫瘤特異性突變蛋白所製造的TIL後,腫瘤獲得持續完全緩解。自體TIL輸注治療LN-145 正在進行研究。而工程化的、可以靶向腫瘤抗原的CAR-T細胞也正在用于乳癌治療研究,一項研究收錄了6例轉移性乳癌接受了腫瘤內注射mRNA轉染c-MET CAR-T細胞治療。然而這些新的免疫治療雖然還需要更多臨床試驗去驗證,但卻有助于三陰性乳癌患者之有效免疫治療的發展。
目前還迫切需要預測三陰性乳癌患者免疫治療是否獲益的生物標記物,以選擇最有可能從免疫治療獲益的患者。目前僅有2個經過認證的生物標記物:包括錯配修復缺陷(dMMR)和免疫細胞的PD-L1表達。然而錯配修復缺陷在乳癌中是很少發生的,且於早期三陰性乳癌患者才是更常見;多數晚期三陰性乳癌患者的PD-L1陰性(大約有6 成),而且PD-L1表達作爲生物標記物受到幾方面的限制,且會因為時間和轉移部位不同,PD-L1表達的變化也比較大;不同PD-L1檢測方法間是存在差異,特別是免疫細胞染色時;且部分PD-L1為陰性之三陰性乳癌患者對免疫檢查點抑制劑的治療是有反應;最近的早期三陰性乳癌疾病研究(KEYNOTE-522和NeoTRIPaPDL1)表明,PD-L1表達水平高低與免疫檢查點抑制劑治療是否獲益是無相關性的。
還有一些三陰性乳癌之免疫治療反應的可能有效的生物標記物,包括高腫瘤突變負荷(TMB)、TILs和免疫浸潤的轉錄特徵。雖然高TMB數值與免疫檢查點抑制劑的治療反應相關,但不同類型癌症的所謂高TMB閾值却有不同,高TM(B>10突變/Mb)的乳癌反而是很少的,大約出現在3%的原發腫瘤和8%的轉移性腫瘤。TAPUR研究證實,pembrolizumab單一藥物去治療既往接受過多線治療且TMB≥9的轉移性乳癌,治療有效率為21%,與免疫檢查點抑制劑單一藥物的治療高TMB水平的乳癌的臨床獲益呈現一致。一項針對62例接受過抗PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的晚期三陰性乳癌的回顧性研究,證實高TMB水平(TMB≥10突變/Mb)與免疫檢查點抑制劑有較長的疾病控制時間。而較高水平的TIL數值與免疫檢查點抑制劑有較好的治療反應有相關性,最近KEYNOTE-119研究結果發現,當TILs≥5%可以獨立預測pembrolizumab單一藥物的治療,會較單獨化療有更好的治療反應和生存,該研究中的三陰性乳癌患者過去都接受過1~2綫全身治療。同樣,也有研究結果顯示高CD8陽性的細胞密度和免疫基因表達特徵以及DNA損傷反應的特徵,與更好的免疫檢查點抑制劑的療效有關,。TONIC研究發現在nivolumab免疫治療前使用了多種誘導方案,結果顯示,化療小紅莓或順鉑治療會強化PD-L1的免疫通路、增加T細胞和炎症相關基因表達,提示某些化療藥物可以誘導良好的腫瘤免疫微環境改變,加強了對的免疫檢查點抑制劑的治療反應。
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