免疫治療與標靶治療的組合目前正在嘗試克服在晚期三陰性乳癌患者中的免疫檢查點抑制劑治療出現抗藥機制。具備BRCA缺陷之晚期三陰性乳癌模型的臨床前證據發現，PARP抑制劑能增加細胞質DNA斷裂，且會活化STING蛋白，該蛋白可以作用干擾素基因刺激因子，進而增加第1型干擾素和腫瘤內T細胞浸潤。人類乳癌轉化研究也發現，BRCA1/2基因的突變與免疫原性呈現負相關。而第二期臨床試驗TOPACIO研究，評估PARP抑制劑niraparib合併PD-1抑制劑pembrolizumab的療效，用於55例晚期三陰性乳癌的治療有效率為47%，其中15例BRCA突變患者的中位疾病控制時間爲8.3個月。這個治療的有效率略低於臨床試驗OlympiAD和EMBRACA44中的遺傳性BRCA突變晚期三陰性乳癌患者中使用單藥PARP抑制劑治療的治療的有效率，分別為55%和62%，但中位疾病控制時間卻是優於晚期三陰性乳癌患者在這二項研究的5.5和5.8個月。

另位臨床試驗MEDIOLA研究中，遺傳性BRCA突變晚期三陰性乳癌患者給予olaparib合併durvalumab的治療，治療有效率為58.8%，中位疾病控制時間爲4.9個月，與單藥PARP抑制劑的治療結果相似。但這項非隨機設計、不同的PARP抑制劑和小樣本的研究，限制了這些研究的結論。

另一類重要的標靶治療-AKT抑制劑藥物，目前正在研究其免疫治療與KT標靶治療的組合在晚期三陰性乳癌患者。PTEN的缺失（異種腫瘤抑制因子為AKT的負向調節因子）與免疫治療的抗藥性有關，而給予AKT抑制可以增加具有記憶細胞表型的腫瘤特異性淋巴細胞。一項紫杉醇合併AKT抑制劑ipatasertib與atezolizumab的Ib期臨床試驗，研究的初步數據顯示，患者的治療有效率為73%，無論PIK3CA/AKT1/PTEN狀態和PD-L1表達之水平維和，均具有相似的反應。這些數據促使3期臨床試驗IPATunity130，探討採行AKT抑制劑ipatasertib與atezolizumab治療。

另一類重要的標靶治療-MEK抑制劑合併免疫檢查點抑制劑也值得探索。晚期三陰性乳癌的臨床前研究發現，MEK抑制能上調PD-L1和主要組織相容性複合物(MHC)的表達，增强PD-1/L1抑制的抗腫瘤免疫反應。期臨床試驗期COLET研究收錄63例初次治療的晚期三陰性乳癌，給予MEK抑制劑與atezolizumab治療、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇治療，治療有效率分別爲34.4%和29.0%。正在進行的和未來將進行的研究應進一步探索MEK抑制劑是否能增强晚期三陰性乳癌對免疫檢查點阻斷的治療反應。

除了免疫檢查點抑制劑之外，晚期三陰性乳癌目前還有其他新的免疫治療藥物嗎?

新的免疫治療藥物之一就是IL-2訊號通路的促進劑bempegaldes（NKTR-214），IL-2是細胞激素中白血球介素的一種，IL-2在免疫系統有著重要作用。它是一種蛋白質，可以調節白血球（白血球，通常是淋巴球）的免疫活性。Bempegaldes這個藥物能優先活化IL-2b受體，擴大作用性的T細胞，而非調節性的T細胞。早期臨床試驗的PIVOT-02研究，共有38例晚期三陰性乳癌患者，給予nivolumab合併bempegaldesleukin的聯合治療，治療有效率為13.2%，且無論PD-L1的表達水平高低與否，均有持續硬的ㄒ治療反應。Bempegaldesleukin合併PD-1/L1免疫檢查點抑制劑和化療治療晚期三陰性乳癌患者的研究正在進行中。另一策略是腫瘤內的類toll受體9（TLR9）促進劑SD-101，它能刺激漿細胞樣樹突狀細胞，釋放干擾素-α，且脆化其成熟爲抗原遞呈細胞，增加腫瘤中CD8陽性的T細胞浸潤。I-SPY 2研究（NCT01042379）也正在評估術前輔助化學治療中加入SD-101和pembrolizumab是否會影響病理完全腫瘤消失綠。

乳腺癌疫苗是另一種新的增强抗癌免疫的治療策略。通過疫苗將乳癌的胜肽段提呈給T細胞，增强了T細胞的活化，進而對癌細胞執行有效的免疫識別。目前有多項臨床試驗的使用單獨乳癌疫苗或是與PD-1/L1免疫檢查點抑制劑合併用於三陰性乳癌患者的輔助治療或轉移性三陰性乳癌患者的疾病的治療，這些疫苗有PVX-410疫苗、葉酸受體α疫苗和新抗原疫苗。PVX-410疫苗作用的靶標是三陰性乳癌患者中過度表達的XBP1和CD138的胜肽段。葉酸受體α疫苗的作用點也是乳癌中過度表達的胜肽段。