人體的免疫系統原本有「強化」與「弱化」兩套機制。當身體遇到病毒入侵時，強化機制會挺身而出，強力動員免疫系統來撲殺病毒；但當身體因為外來過敏原誘發氣喘時，弱化機制就擔負起免疫系統降溫角色，以免免疫反應過度。這兩套機制其實跟開車是一樣的，當免疫強化機制啟動時，如同「油門催下去」；反觀，若免疫弱化機制啟動，就像是「踩剎車」。原本這兩套互相制衡的機制，宛如「陰」與「陽」的關係，既互相需要又互相對立。但癌細胞經演化後變聰明。癌細胞釋放細胞激素，讓免疫的剎車機制不斷地被啟動，催油門後引擎空轉，撲殺癌細胞功能形同虛設，逃避免疫系統的追殺，類似正氣虛，如此反而讓癌細胞得以休養生息、繁衍後代，到處肆虐與擴張地盤。這種免疫機制明顯失衡的情況，頗似中醫所云的「陰陽失調」。

當免疫強化機制被癌細胞抑制時，免疫系統當機，病邪才能夠發生。然而「扶正祛邪」以治癌，應非一昧補正氣、一昧用西醫之介白素藥物或身體輸注免疫細胞的方式。而是應該是先導正陰陽失衡之態，將免疫抑制的情形，重新反轉回常態，也就是解除剎車，如此才能讓油門發揮，重新發動原本的免疫機制撲殺癌細胞，充分提昇正氣來祛癌邪。

這樣的概念一語驚醒夢中人，原來是因為沒有解決癌細胞所造成免疫抑制問題。難怪過去的免疫強化的任何「扶正氣」之手段，成效都受限，也造就了這兩年來癌症免疫治療的風起雲湧。

人體的免疫細胞具有一個”檢查哨”的機制，能夠正確辨識外來病毒或不正常細胞並進行攻擊，同時也能避免誤殺正常細胞。正常細胞帶有抑制訊號，能讓免疫細胞即時剎車，取消攻擊。癌細胞是由正常細胞發展而來，癌細胞的表面常帶有一些突變的蛋白質，這些突變的蛋白質就好像身分證一樣，讓免疫系統能夠在檢查哨依據這些突變蛋白質，辨識出癌細胞是外來物並進行攻擊。但聰明的癌細胞卻利用檢查哨中的剎車機制，用大量的抑制訊號強迫免疫細胞剎車，藉此逃避免疫細胞的攻擊。

這樣概念應運而生的解除”免疫抑制”，或是”免疫剎車”的免疫檢查點抑制劑，是現的癌症免疫藥物治療，已經在各種不同癌症治療累積大量的使用案例，目前大多數接受免疫治療的病患都是使用免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitor)。免疫檢查點抑制劑的角色，就是於檢查哨中，阻斷癌細胞的這些抑制訊號，等同於放開免疫系統的剎車，讓免疫細胞能夠重新活化並攻擊癌細胞。CTLA-4、PD-1(程序性死亡 1)是這些檢查哨，癌細胞藉此綁住了免疫系統，現在除了CTLA-4、PD-1，科學家發現了更多的免疫疫檢查點，也就是有很多的檢查哨可以把免疫系統給鎖住， 但也有很多活化的鎖鏈，運用這些來維持人體的免疫平衡。目前在台灣已經上市的癌症免疫治療藥物，包括CTLA-4免疫檢查點抑制劑的Yervoy、PD-1免疫檢查點抑制劑的Opdivo及 Keytruda，以及PDL-1免疫檢查點抑制劑的Tecentriq等，這些藥在不同的癌症上都各有千秋，近年來免疫治療更是 有突破性的發展，目前CTLA-4、PD-1∕PDL-1免疫檢查點抑制劑，在肺癌、膀胱癌、頭頸癌、胃癌、黑色素瘤、肝癌、頭頸癌等治療上，皆有不錯表現， 在臨床的存活率上，接受免疫治療後，比以往用 化學治療要來的好，且免疫治療最大的特點在於 五年的存活率提升。

台灣是目前少數制定特管辦法開放免疫細胞療法可以用於特定癌症的治療，目前臨床上使用的免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。項目之多更讓許多癌友眼花撩亂!那是因為在人體體內本來就有不同的免疫細胞，這些字體的免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化癌友的免疫系統，誘發自身免疫反應進而殺死癌細胞。

其中的細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells細胞，是目前臨床上使用的免疫細胞療法的選項之一。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。

免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。

由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接地去攻擊腫瘤細胞。

讀完上面的文章，或許讀者要問，可否強強聯合，免疫細胞療法可否增強免疫藥物治療的療效?這裡讓陳駿逸醫師藉由於2021年發表在Thoracic Cancer醫學期刊上的一項研究，來跟各位探討CIK細胞療法是否可以增強晚期非小細胞肺癌患者對程序性死亡 (PD-1 )免疫藥物治療的臨床反應?

為何會有這樣的議題值得探討呢?

因為目前雖然免疫檢查點抑制劑已經被證明可改善部分非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的無疾病惡化生存期和總生存期。然而，這些免疫檢查點抑制劑藥物的客觀反應率仍然很低，絕大多數非小細胞肺癌患者還需要合併其他治療方案方有機會延長他們的生存期。

所以這篇研究的目的，就是評估非小細胞肺癌患者使用PD-1 免疫檢查點抑制劑之時，如果搭配了自體的CIK細胞輸注，臨床療效會是如何?

所以該項研究，對於使用了 PD-1 免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 或 nivolumab的非小細胞肺癌患者，分別給予或是不給予自體 CIK 細胞的輸注，初步評估了共有 18 名晚期非小細胞肺癌患者的安全性和免疫功能有效性。分別從這些患者中分離出周邊血液的單核細胞，並使用流式細胞儀檢測細胞表面分子的PD-1表達的水平，以反應該聯合治療方案的有效性。

該研究室如何製備 CIK 細胞。簡而言之，通過使用 Cobe Spectra系統 (Caridian BCT) 從患者收集周邊血液的單核細胞 (PBMC)。然後將它們在含有 50 ng/mL 抗 CD3 抗體、100 U/mL的基因重組之人類介白素1α和 1000 U/mL 的干擾素 (IFN)-γ ，在 攝氏37 度 和 5% CO2 條件下的AIM-V 培養基中培養24 小時。此後，將 300 U/mL 的基因重組之人類介白素IL-2加到培養基中。然後用新鮮的 IL-2 更換培養基，每五天更換一次含有 IFN-γ 的培養基。在第 13、14 和 15 天，共收穫 13.07 ± 1.37 × 10⁹ 個 CIK 細胞，然後分別輸注到 非小細胞肺癌患者。重要 CIK 細胞的百分比範圍為 97% 至 99%。 CD3+ CD56+ 亞群是佔重要 CIK 細胞的 25% 至 30%。每天分析所收穫道和輸注到患者之前對 CIK 細胞進行表型，使用以下 mAb：CD3-FITC、CD8-PE、CD314-APC（也稱為抗 NKG2D）、CD56-Percp-Cy5.5和抗DNAM-1。所有細胞製劑都經過測試，以確保它們沒有細菌、支原體或真菌污染，並且內毒素含量 <5 EU/mL。

研究結果發現，無論是有給予或是不給予自體 CIK 細胞的輸注者，兩者均未發生與治療相關的死亡。與治療前水平相比，聯合細胞輸注的治療組CD3+CD56+CD16+ 的T細胞會有顯著地增加，而單獨使用免疫檢查點抑制劑治療組的MDSC(骨髓源性抑制細胞)，也就是叛變細胞，顯示出抑制免疫功能的壞免疫細胞有顯著的增加，給予自體 CIK 細胞的輸注則沒有這樣的現象。儘管給予自體 CIK 細胞的輸注方案的治療，其血清中的介白素4的水平會下調，但干擾素-γ的水平則沒有變化。

所以本臨床研究的報告，是在晚期非小細胞肺癌患者於使用了 PD-1 免疫檢查點抑制治療時候，搭配 CIK 免疫細胞輸注的初步臨床療效評估，且觀察到沒有因此加劇免疫藥治療的免疫不良事件，進一步支持在未來臨床試驗中對這種聯合治療的評估。其他癌症也緊迫臨床試驗來挑戰強強聯合是就是確定最佳的組合策略，以增加從治療中受益的患者比例。 CIK 細胞與免疫檢查點抑制劑治療的組合似乎具有良好的耐受性並具有良好的臨床活性，包括治療反應率增加和深度和持久反應的潛力。至少這項研究的結果可能為免疫檢查點抑制劑治療之際，同時給予自體培養出的CIK 免疫細胞的回輸之聯合醫療模式，對晚期非小細胞肺癌患者的臨床益處提供一些證據。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

陳駿逸醫師學經歷介紹

https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

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