子宮內膜癌是全球女性第二大常見婦科惡性腫瘤。

子宮是一個呈梨狀的器官，位在女性的骨盆腔內。子宮下段比較窄的地方叫子宮頸，而子宮的上段有輸卵管與卵巢。子宮璧是由三層組織所構成，最內層的稱子宮內膜，在中間的是平滑肌肉層，最外層則叫漿膜層。

當女性到了生育年齡，她的子宮內膜每個月就會增厚一次以備讓胚胎著床。如果沒有懷孕，增厚的子宮內膜就會剝落，就會形成月經。

子宮內膜癌就是從子宮最內層的子宮內膜所長出來的惡性腫瘤。當子宮內膜癌不斷的蔓延，它會先侵犯週邊的器官，最後會沿著血流或淋巴管跑到身體其他地方如肺臟、肝臟、及骨骼。子宮內膜癌一旦轉移到遠端，就稱為轉移性子宮內膜癌。這類患者的第一線治療是使用藥物型全身性的治療，一般是以含鉑類為基礎的化療為主要治療模式，但當第一線治療失敗，目前可以提供的後續治療其實選擇是非常有限的，導致這類晚期患者的5年存活率僅有約17%左右。

微衛星（microsatellite，MS）指的是存於整個基因組中的短重複序列。微衛星的不穩定性（microsatellite instability，MSI），是因為在細胞分裂過程中，細胞在修復錯誤的DNA序列方面存在有功能缺陷，導致微衛星體重複序列的特徵性變化。

也就是說微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）是在 DNA 複製時插入或缺失突變所引起的微衛星序列長度改變的現象，常因為錯配修復功能的缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）所引起。許多臨床研究證實，MSI 與大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。MSI 表現高的惡性腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應，優於 MSI 表現低的腫瘤。

子宮內膜癌中微衛星高度不穩定(MSI-H) 或是錯配修復缺陷（dMMR）的發生率較高，大約有25%~31%，目前已經明確，腫瘤有MSI-H或是dMMR就是免疫治療高度受惠族群。

KEYNOTE-158是一項大規模、非隨機性、多隊列、開放標籤的2期臨床試驗，KEYNOTE-158研究目的在評估Pembrolizumab用於治療晚期不常見腫瘤的療效和安全性。治療方案為Pembrolizumab200 mg每 3 週一次，共使用35 個療程。KEYNOTE-158的主要研究終點是獨立中央影像學評審委員會根據RECIST v1.1標準所進行腫瘤客觀緩解率的評估；次要終點包括緩解持續時間、疾病控制時間、總體生存和安全性。

KEYNOTE-158試驗的研究結果，讓美國FDA於2017年核准Pembrolizumab用於過去治療無效且已無標準治療可用的不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體癌患者的治療。該研究中證實對於過去已經藥物治療過的不可切除或轉移性且是MSI-H或是dMMR非大腸直腸癌患者。使用免疫治療的腫瘤客觀緩解率有34.3%。

而針對進入KEYNOTE-158研究中前49例MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者分析其使用免疫治療的腫瘤客觀緩解率有57%。發表於《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology，JCO）2022年上的研究成果，針對KEYNOTE-158研究中MSI-H/dMMR子宮內膜癌的90位患者所進行長期的追蹤結果，此次分析針對的是MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者。該研究發現Pembrolizumab免疫治療的腫瘤客觀緩解率高達48%，且腫瘤達到緩解的患者有68%的比例，其緩解時間長達3年及以上，Pembrolizumab免疫治療的中位疾病控制時間為13.1個月， Pembrolizumab免疫治療的4年總體生存率可以高達60%。KEYNOTE-158研究共有90位屬於MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者入組，其中有48%的繪者既往曾經接受過2線以上的治療，而且高達68%患者之前接受過放療。Pembrolizumab免疫治療的中位治療持續時間為8.3個月。Pembrolizumab免疫治療之腫瘤客觀緩解率有48%，從Pembrolizumab免疫治療的療效結果來看，是非常驚豔的，腫瘤客觀緩解率有高達48%，其中包括腫瘤完全緩解消失有11例（14%），部分腫瘤緩解有27例（34%）。腫瘤客觀緩解率有在曾經接受過1線和≥2線治療的患者分別是53%和44%。由於子宮內膜癌患者在第一線治療失敗後可用的治療選擇是非常有限的，且根據過去研究的資料，子宮內膜癌的第二線化療的腫瘤客觀緩解率最多只有27%，Pembrolizumab免疫治療之腫瘤客觀緩解率竟然可以高達48%，真的是給這群患者染起了新的希望。而既往只接受過1線治療的子宮內膜癌患者。Pembrolizumab免疫治療之腫瘤客觀緩解率更高，更加提示Pembrolizumab免疫治療之腫瘤客觀緩解率應該盡早使用。

而Pembrolizumab免疫治療之有效時間超過1年2年級3年以上的比例分別是88%和73%與 68%。中位疾病控制時間是 13.1個月，1年、2年及3與4年的疾病控制率分別為51%、41%和37%及37%。

至於Pembrolizumab免疫治療之4年存活率。可以高達60%。過去傳統治療隊晚期子宮內膜癌的長期生存率偏低，如今Pembrolizumab免疫治療這樣的結果尤其令人鼓舞。

Pembrolizumab免疫治療的安全性方面，藥物毒性是可以掌控，長期的追蹤沒有發現新的安全性信號。在所有接受治療的患者中，治療相關不良事件發生率為76%，其中嚴重等級發生率為12%，無致死性治療相關不良事件發生。28%的患者發生免疫介導的不良事件或輸液反應，其中3~4 級為7%，無致死性事件發生。研究中僅7%的患者因不良事件停藥。

從KEYNOTE-158此次研究報告的結果，免疫治療Pembrolizumab為MSI-H/dMMR的晚期子宮內膜癌患者帶來了長久的腫瘤有效控制及緩解，近半數患者可以因此獲得客觀性的腫瘤緩解，約2/3的患者治療所致的緩解持續時間長達3年以上，且藥物安全性可控制。

此外，對於微衛星穩定(MSS)或是無dMMR子宮內膜癌的子宮內膜癌患者，是否就繼續沒戲唱，或是是免疫治療的非受惠者呢?

對於微衛星穩定(MSS)或是無dMMR的子宮內膜癌患者，免疫治療Pembrolizumab與標靶藥物Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪，是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物，抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)的琴瑟和鳴之聯合出擊也已經嶄露頭角，而KEYNOTE-146鄰床試驗中研究入組了過去已經治療過的子宮內膜癌患者，且未區分MSI狀態，Pembrolizumab與標靶藥物Lenvatinib的組合，成績更是斐然。且基於該研究的結果，Pembrolizumab與標靶藥物Lenvatinib已經獲美國FDA核准用於非MSI-H/dMMR且過去已經接受過其他治療的的晚期子宮內膜癌患者。而且Pembrolizumab與標靶藥物Lenvatinib的組合相較于傳統的化療藥，這一組合在KEYNOTE-775的第三期臨床試驗也表現出有顯著的療效優勢。

百花齊放的春天，晚期子宮內膜癌症迎向免疫治療的新時代！

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陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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