免疫藥物療法之一--免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用正在迅速地擴展到多種癌症類型的治療中，無論是在轉移性癌症中、還是作為其他療法的輔助劑。 由於擔心毒性會因此增加，探討ICI使用的臨床試驗在很大程度上都會排除了已有自身免疫疾病的患者。

但是，新的證據表明，某些自體免疫慢性病可能還是可以考慮使用ICI。接下來我們來討論自體免疫慢性病與使用免疫治療相關不良事件之間的關係，以及哪些自體免疫慢性病患者可以使用免疫藥物治療。

目前臨床尚無有用的生物標記物能夠預測出將出現嚴重免疫治療相關不良事件( irAE)的患者。 這種缺乏不可預測性的情形因而增加了對已知患有或假定的有自體免疫慢性病患者不幸罹癌時，考慮使用免疫治療的不確定性。

而對自體免疫慢性病之病理生理學的理解，表明免疫檢查點PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑在這些疾病中可能很重要。 臨床前小鼠模型已經顯示PD-1途徑在發炎症結腸病，、如全身性紅斑狼瘡（SLE））的發病機理中起著一定作用。 CTLA-4 / CD86的多態性與自體免疫性肝炎、格雷夫斯病、同種異體幹細胞移植後發生急性排斥反應的風險增加以及包括白血病在內的多種不同癌症的發生率增加會有關聯性。

同樣的，PD-1基因的某些多態性與急性移植排斥和RA的風險增加有關係。 PD-1 / PD-L1表達和干擾素-γ通路相關基因的DNA甲基化，也與免疫藥物治療反應和對SLE的易感性有關。 還已經注意到，CTLA-4在某些正常組織（例如腦下垂體）上的表達，會使癌症免疫藥物直接與該受體結合，從而引起補體介導的免疫反應也可能會因此導致器官特異性的免疫治療之毒性。

種種背景下，讓醫界有理由會擔心免疫檢查點抑制劑是否會加重潛在的自體免疫性疾病患者產生副作用的可能性。

但與CTLA-4免疫檢查點抑制劑ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究[發現免疫檢查點抑制劑的毒性和永久停藥率，與無自體免疫性疾病患者使用這些藥物的發生率是一樣的。但是，大多數自體免疫性疾病出現副作用的病例都是使用PD-1免疫檢查點抑制劑的患者，而其自體免疫性疾病的類型是RA，牛皮癬和甲狀腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌無力和血管炎）的患者人數則是明顯減少。儘管類風濕關節炎和牛皮癬患者可能有較高的免疫治療副作用之發病率，但是因為免疫副作用導致自體疾病惡化的情形不至於會提高死亡率。

相比之下，重症肌無力慢性病患者出現免疫副作用可能會危及生命。通常需要延長住院治療時間並具有較高的死亡率。對於重症肌無力患者，許多病例報告都描述了免疫副作用會加重了病情並導致住院時間延長，導致出現呼吸衰竭和神經肌肉無力的後遺症。 對於這群較具有潛在威脅生命的自身免疫的患者，免疫治療可能很危險。 相比之下，患有RA和免疫性甲狀腺炎等疾病的患者應該可以考慮進行免疫治療； 只有少數人會出現需要免疫抑制治療其毒性反應或造成自體免疫疾病惡化。

關於自體免疫慢性病患者 不幸罹癌時使用免疫治療與否的建議:

鑒於自體免疫慢性病患者使用免疫治療病例有限安全性數據，美國NCCN治療共識已就哪些已有自體免疫疾病患者可能適合考慮進行免疫檢查點抑制劑治療提出了建議。

可能不適合免疫檢查點抑制劑治療者，例如接受高劑量免疫抑制藥物以控制自體免疫性疾病的患者應該謹慎使用；這些患者是否會出現毒性以及何時出現毒性可能都很難掌控，而且，免疫檢查點抑制劑治療啟動時需要的抗癌機制，會可能因為自體免疫疾病狀況需要大劑量的免疫抑制藥物控制病情，因而讓免疫檢查點抑制劑治療功效大大打折。

罹癌時候可以考慮接受免疫檢查點抑制劑治療的已有自身免疫疾病的患者，包括那些無生命危險性的自體免疫疾病患者，他們疾病有良好的控制、無使用免疫抑制要物或免疫抑制藥物之治療水平相對較低（見表）。

擬定癌症治療計畫建議由多學科團隊組成，包括患者的自體免疫性疾病專家，來決定啟動免疫檢查點抑制劑治療。風濕免疫疾病專家可以就潛在的自體免疫毒性的機制，患者潛在的自體免疫疾病的相對控制和嚴重性，協助減少免疫抑制部分，提供癌症治療專家意見，並就自體免疫惡化狀況的處理提供專業建議。也可通過選擇針對性更強的自體免疫性疾病（例如用於發炎症性腸病的vedolizumab）的針對性治療，來避免全身性的免疫壓制，可使患者接受免疫檢查點抑制劑治療，同時仍能很好地控制潛在的自體免疫性疾病。

過去的研究數據傾向建議潛在的自體免疫性患者中使用免疫治療是用PD-1 / PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療，而不是CTLA-4 免疫檢查點抑制劑治療。接受ipilimumab治療的自體免疫性疾病患者發生中度至重度免疫副作用的頻率較高。

免疫檢查點抑制劑治療的選擇，也要避免使用PD-1 並用 CTLA-4雙免疫藥物雙重阻斷或大劑量（10 mg / kg）的ipilimumab治療，因為在非自體免疫性疾病患者人群中毒性就會更高。還需要考慮潛在自體免疫的患者和此類患者給免疫檢查點抑制劑治療可能副作用之概況的評估需要更多數據。對更廣泛家族史的評估可能會揭示其是否有自體免疫性疾病和免疫副作用的潛在遺傳易感性。

最後，我們建議應該仔細評估每位自體免疫性疾病患的免疫副作用的潛在風險與治療惡性腫瘤的潛在益處，這位具有自體免疫性患者接受免疫治療的風險/獲益比，是否會可能比較高、還是相對低。

未來對自體免疫和腫瘤定向免疫反應的機制和病因學的研究，將會降低自體免疫性疾病患使用的毒性，同時最大化治療的益處且提供指導方向。用於血液系統惡性腫瘤的同種異體幹細胞移植，說明了免疫細胞識別自身抗原對於有效癌症治療的重要性，對自身抗原的強烈免疫反應可能導致排斥反應，但對自身抗原的任何反應都不會導致移植物抗白血病作用的喪失。同樣，我們必須在自體免疫性疾病患使用癌症免疫治療的毒性與功效之間取得平衡，因為腫瘤反應可能還是需要某種程度的自身抗原識別。

鑑於免疫檢查點抑制劑治療在多種類型腫瘤中的使用經驗越來越多，未來的前瞻性試驗應該專門評估已知或假定的自體免疫性患者，可能會為免疫檢查點抑制劑治療在這一人群中的安全性提供更全面的觀點。

結論

既往存在的自體免疫性疾病並不是免疫檢查點抑制劑治療治療的絕對禁忌症，但在這些患者中使用免疫檢查點抑制劑治療值得詳加評估與慎重考慮。腫瘤學家、風濕免疫專家和其他團隊提供者之間應該進行多學科討論，應該考量治療對患者的風險和獲益，替代療法的可用性以及患者的偏愛之間取得平衡。

最後，重要的是繼續擴大對免疫檢查點抑制劑治療副作用之發病機理的了解，並提高預測和管理副作用的能力。