2019-10-02, 週三 08:15
分類：免疫治療
作者陳駿逸
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三陰性乳癌免疫治療的過去、現在與未來

認識免疫治療

三陰性乳癌占乳癌病患10%到20%，這群病患容易有抗藥性，又缺乏相應的標靶或抗荷爾蒙藥物，預後比較不好。自2010年免疫療法用於黑色素細胞癌治療後，醫界積極將免疫治療運用在其他癌症，例如肺癌、淋巴癌、大腸癌、腎臟癌等，乳癌也不例外。

過去數十年來，許多專家認為，免疫治療對乳癌一籌莫展，乳癌也對過去的免疫治療，如介白素、干擾素，甚至骨髓移植等均無反應，但這樣的既定觀念可望被翻轉。

導致T淋巴細胞不能攻擊癌細胞的原因，是由T淋巴細胞表面叫PD-1的蛋白質，與癌細胞表面稱為PD-L1的蛋白質結合所抑制。導致T淋巴細胞免疫殺癌作用被關閉。而PD-1和PD-L1是一對的，兩者結合，就會抑制T淋巴細胞對癌細胞作出攻擊。反之，只要把兩者其中一個箝制住，不讓PD-1和PD-L1結合，免疫系統就可繼續發揮作用，控制癌細胞。

近年推出的一些免疫檢查點抑制劑，這類免疫治療藥物也應用這個原理。如果藥物目標是拑制PD-1蛋白質，稱為PD-1抑制劑，如果藥物目標是拑制PD-L1蛋白質，則稱為PD-L1抑制劑。

惡霸三陰性乳癌終於遇到”剋星”

IMpassion130臨床試驗是一項全球性的大型研究，設計之初收錄病例數為700例，以無惡化生存期（PFS）為IMpassion130臨床試驗的主要研究終點，但在研究獲准收案之後，實際招募了900例患者。由於已經有相關研究證實PD-L1免疫檢查點抑制劑atezolizumab與其他抗腫瘤活性藥物聯合對總生存（OS）和PFS有很好的改善作用，在患者收錄後，IMpassion130研究設計於是進行了調整。而對患者收錄標準的設計，也慎重地選擇在加入IMpassion130研究前化療至少已經結了束12個月。調整後的主要研究終點在PFS的基礎上增加了整體存活時間(OS)，同時每個終點都需要分析總體族群和PD-L1陽性亞組族人群，這也是後來分析較複雜的原因。

在IMpassion130研究中，轉移性三陰性乳癌患者分別接受白蛋白紫杉醇化療+atezolizumab(免疫化療組)，或白蛋白紫杉醇化療+安慰劑(單純化療組)治療。之所以選用白蛋白紫杉醇是考慮於一般紫杉醇使用前置處理藥物一定需要使用類固醇，如此可能影響免疫治療療效的。

研究結果顯示，總體族群的PFS是有改善，但如果細看PD-L1陽性亞組群的PFS改善可以說是更為明顯。總體族群的OS統計分析則沒有發現比起第一線只給化療者有明顯的改善，但分析PD-L1陽性患者的整體存活時間，則發現比起第一線只給化療者有明顯的改善，兩組相差達10個月之久。勿庸諱言，IMpassion 130研究是轉移性三陰性乳癌患者使用第一線免疫治療中，第一個獲得成功的3期研究，更讓他們有了更多且更好的治療選擇。

美國食品及藥物管理局（FDA）2019年3月18日送給全世界婦女一個大禮，正式核准「PD-L1抑制劑atezolumab」合併化學治療，針對PD-L1陽性不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳癌，可以作為第一線治療。

好方法目前只限受惠於特別族群

2019年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)再次公佈了IMpassion 130研究的第二次的追縱研究之結果，不出所料，真金不怕火煉，繼續延續了首次分析的好成績，尤其是PD-L1陽性患者，免疫治療下的整體存活時間高達25個月，而PD-L1 陰性患者的整體存活時間則只有18個月。免疫化療治療組繼續保持延長整體存活時間的態勢，這結果極具有劃時代的意義，讓50%以上的轉移性三陰性乳癌患者患者終於首度因免疫化療治療，而有機會存活超過2年。再次與其他癌症免疫治療的成績一致，三陰性乳癌免疫治療的存活率提升優勢並沒有因追縱研究時間的延長而消失。而且免疫化療治療的安全性也未超出不良反應範疇，免疫化療治療組的治療中斷率只有16%，而對照組為8%。

該研究中最主要的副作用是周邊神經毒性，但神經毒性是白蛋白紫杉醇的特有毒性，免療治療的不良反應主要表現為甲狀腺功能異常，包括甲狀腺功能亢進或或低下，約莫有為 4%，此外還有少量的肺炎。

總體而言，IMpassion 130研究於2019年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)再次公佈的分析結果顯示，第一次分析時的整體存活時間延長的優點持續存在，安全性也算良好，治療相關死亡率小於1%。對於PD-L1陽性患者，比起第一線傳統化療，降低死亡風險近3成，延長約7個月壽命，而2年的存活率幾乎是第一線單純化療者的2倍，讓局部晚期或轉移性三陰性乳癌或者整體存活時間可以超過2年，這是人類抗癌歷史上的重大進步。而PD-L1陽性患者其受益於免疫治療的證據非常堅實，而且免疫化療治療療效僅限於PD-L1陽性者，約莫佔局部晚期或轉移性三陰性乳癌患者的4成；而其餘60%的PD-L1陰性患者則無法自免疫化療治療獲益，對於這個族群，目前臨床上可以考慮紫杉醇類化療搭配抗血管新生bevacizumab的聯合治療。然而PD-L1的生物標記篩選，這對後續有關生物標記用於進一步優化免疫治療獲益族群是有高度指導臨床的意義。

2019年美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)年會上也公佈了基礎實驗的結果，研究者對腫瘤標本做了CD8等免疫指標進行檢查，通常認為這是較實在的可預測示免疫治療反應的指標，然而最終只有PD-L1表達陽性之三陰性乳癌患者可以獲益于免疫治療。也就是說，即便腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）陽性或是CD8陽性的三陰性乳癌患者，還是需要有PD-L1呈現陽性才能獲益於免疫治療。而這項最重要的免疫治療獲益的生物標記，就是使用SP142 抗體染色PD-L1蛋白後呈現陽性者。還有一件有趣的事情，無論PD-L1染色強陽性、抑或是弱陽性，只要是陽性，也就是即使免疫細胞中的PD-L1染色中只有1%細胞陽性者，都可以獲益於免疫治療，均可從PD-L1免疫檢查點抑制劑atezolizumab免疫與化學之合併治療中獲益。而眾所周知，在臨床上常用的可以預測免疫治療獲益的生物標記中，例如TMB、MSI-H、DNA錯配修復基因 (MMR) 缺失等。則尚未肯定其在乳癌免疫治療中的預測作用。

進入乳癌免疫治療世代後

在未來的臨床實務上，是只有三陰性乳癌，還是還有其他類型乳癌，免疫檢查點抑制劑可否與其他不同作用機制的標靶藥物聯合出擊? 免疫檢查點抑制劑聯合化療治療提前移至早期乳癌的術前輔助治療是否有效?可否因此為乳癌病患提供更好的選擇，為患者帶來更多的治療策略呢?

2019年JAMA oncology醫學期刊上發表了一項研究，是關於PARP抑制劑合併免疫治療用於BRCA基因突變的乳癌，該項研究結果顯示，總體客觀緩解率（ORR）可以達到47%，無惡化生存期（PFS）可以達到8.3個月。另有一項研究報探討AKT抑制劑、PD-L1抑制劑atezolizumab與太平洋紫杉之合併免疫標靶與化療的治療，總體客觀緩解率高達73%，而且這項研究並沒有採用生物標記進行病患的篩選，這可能暗示了免疫檢查點抑制劑與AKT抑制劑或PARP抑制劑協同治療，可能會產生很好的治療療效，而PD-L1陰性的腫瘤也能因此對免疫治療有反應。

2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會上公佈了KEYNOTE-522研究，這是第3期臨床試驗。該研究在探討早期三陰性乳癌患者，如果手術前輔助化療上(太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程)同時搭配使用PD-1抑制劑 pembrolizumab，而後手術，並於術後給予 PD-1抑制劑 pembrolizumab 共9個療程；對比於目前早期三陰性乳癌手術前輔助化療上(太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程)，而後手術。根據PD-L1的狀態進行亞組分析，在PD-L1陽性早期三陰性乳癌組，免疫化學治療組與單獨化療之對照組的pCR率分別為68.9%和54.9%，而在PD-L1陰性早期三陰性乳癌組，兩組pCR率分別為45.3%和30.3%。PD-1抑制劑 pembrolizumab搭配化學藥物治療用於早期三陰性乳癌使用手術前輔助治療的研究，含鉑類化療聯合PD-1抑制劑 pembrolizumab確實顯著地較化療顯著提高病理完全緩解率（pCR）。

承先才能啟後

當然，這些ˊ舊的好成績僅僅是開始，但卻開啟了一個三陰性乳癌治療的新紀元，無論是PD-1抑制劑 pembrolizumab，還是PD-L1抑制劑atezolizumab，都已經為三陰性乳癌治療發現了治療新方向，並已經著實地符合了真正有作用治療療效的高規格研究實證，相信未來還有更多神奇的結果會一一出現，最後終將三陰性乳癌病患的命運翻轉。

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