免疫檢查點抑制劑與抗血管新生標靶聯合治療

由於sorafenib是一種VEGF受體抑制劑，因此大多數sorafenib相關研究都集中在其抗腫瘤血管新生作用上。然而，抗血管新生作用還可能因此加劇腫瘤缺氧，增強免疫檢查點分子的表達，造成免疫抑制，而這可能是sorafenib後天性抗藥的關鍵機制。因此，將抗血管新生與免疫療法組合可能具有抗腫瘤的協同效應。

Yasuda等人在皮下植入腫瘤的小鼠模型中，測試了抗VEGFR2和抗PD-1抗體的聯合治療。研究結果證實，這種聯合治療可以透過增加IFN-γ、TNF-α和顆粒酶B的產生水平來增強免疫反應。

在另一個小鼠腫瘤模型中，將sorafenib與免疫檢查點抑制劑聯合應用於肝癌的策略。他們發現sorafenib確實會增加腫瘤缺氧，隨後誘導SDF1α的表達和骨髓源性抑制細胞（MDSCs）在肝細胞癌中的積累。 AMD3100是CXCR4受體的抑制劑，當與sorafenib聯合使用時，可以增強腫瘤生長的抑制作用。sorafenib，AMD3100和免疫檢查點抑制劑的三藥物聯合療法增強了活化細胞毒殺T細胞的腫瘤內浸潤，並且顯著延緩了腫瘤的生長和轉移。

Lenvatinib是一種口服多靶點抑制的標靶藥，除了抑制促血管生成和致癌途徑外，還可選擇性抑制VEGFR1-3的激酶活性，包括FGFR1-4，PDGFR-α和RET和KIT原癌基因。 Lenvatinib被核准作為治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的單一藥物，而且與everolimus併用於治療先前的抗血管生成治療後的晚期腎細胞癌。在REFLECT的第3期臨床試驗中，Lenvatinib在整體存活期部分表現出與sorafenib相比的非劣效性，lenvatinib為13.6個月，sorafenib為12.3個月，並且Lenvatinib在疾病控制時間和腫瘤反應率方面取得了統計學意義和臨床意義的改善。根據REFLECT研究結果，lenvatinib是晚期肝癌患者的潛在第一線治療選擇。lenvatinib作為抗血管新生藥物，lenvatinib也可與腫瘤治療中的免疫治療結合使用也是有意義的。有趣的是，對於已經用過0至2種全身治療系統進行過治療的轉移性透明細胞RCC，每天口服lenvatinib 20 mg，搭配每3周靜脈注射pembrolizumab 200 mg（21天為醫療成，也被授予第一線治療轉移性透明細胞RCC的突破性療法。在子宮內膜癌也發現了類似的顯著的抗腫瘤活性和可接受的安全性特徵。

免疫檢查點抑制劑聯合抗腫瘤血管新生藥物相關的成功部分，包括lenvatinib加pembrolizumab，atezolizumab加bevacizumab ，和SHR-1210加apatinib，Lenvatinib加pembrolizumab等在肝癌試驗屢見佳績。

免疫檢查點抑制劑聯合化療之組合療法

肝癌由於其異質性和多種因素，常規全身化學療法對其通常無用武之地。然而化療方案FOLFOX4改善肝癌存活率，特別是在亞洲患者中。除了對癌細胞的直接細胞毒性作用與其他傳統化學治療劑類似，其中之一的化療oxalplatin可以誘導免疫原性細胞死亡並因此激活抗腫瘤免疫反應。目前認為可能的機制包括樹突細胞活化和共刺激分子的表達，增強的CD8陽性（CD8 +）T細胞的交叉敏化，促進抗腫瘤CD4陽性T細胞表型，下調MDSC和調節T 細胞的免疫抑制活性，通過裂解受體或途徑促進腫瘤細胞死亡，增加血清炎性細胞因子和腫瘤微環境中的促炎變化。

這些發現為免疫檢查點抑制劑聯合化療之組合療法提供了理論基礎，特別是在亞太地區。 Ipilimumab和nivolumab已經在幾項試驗中與化療（卡鉑與太平洋紫杉醇）聯合療法進行了探討，但是免疫檢查點抑制劑是否可以與化療oxalplatin搭配在肝癌的效應仍有待探索。在中國已經有晚期肝癌患者中開展了SHR-1210搭配FOLFOX4的第二期臨床試驗正在進行（ClinicalTrials.gov identifier，NCT03092895）。

免疫檢查點抑制劑與mTOR聯合抑制劑之組合療法

肝癌細胞株和臨床組織通常含有高度表達PD-1的癌症亞群，並且沒有免疫環境的情況下，PD-1過度表達會增強腫瘤生長。將mTOR抑制劑與抗PD-1免疫療法組合，比單獨的任一種藥劑能造成更持久和協同的腫瘤消退。因此，免疫檢查點抑制劑與mTOR聯合抑制劑之組合療法可導致癌症患者的抗腫瘤效力增加。

多重免疫檢查點抑制劑之組合療法

同時阻斷PD-1和CTLA-4信號是實體腫瘤中另一種令人印象深刻的免疫治療策略，可能比單一療法的效果更強。該策略的優點已經在惡性黑素瘤中得到證實。

基於如果在腫瘤微環境中不存在CD8 + T細胞，阻斷PD-1 / PD-L1途徑不能有效的基本原理，與CTLA-4阻斷的組合可能增加活化的CD8 + T細胞的數量。實際上，這種多重免疫檢查點抑制劑之組合療法已經用於治療肝癌，比較nivolumab，ipilimumab及其組合的不同劑量和間隔的試驗，更讓疾病控制時間進2年。另外，durvalumab和tremelimumab多重免疫檢查點抑制劑之組合療法，也正在肝癌探討。

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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