目前關於肺癌的篩檢正在如火如荼地推廣，所以有越來越多的肺癌被早期發現。

當非小細胞肺癌被發現的時候，是屬於手術可切除的非小細胞肺癌，這意味著你的肺癌是潛在有可能治癒性的疾病。目前知道，儘管外科手術的治療仍然是手術可切除的非小細胞肺癌的主要治療手段，但是有部分的患者在手術之後仍然會出現局部癌症的復發和遠端地轉移。因此，如何術前或是術後採取手術之外的輔助治療，來改善手術可切除非小細胞肺癌患者的長期生存，是有其需要的急迫性，特別是在空氣污然日益嚴重，肺癌已經成為台灣的新國病。

然而免疫檢查點抑制劑(也有人簡稱免疫藥物治療)目前已經臨床試驗證實其癌症治療的效果，目前已經被核准使用於部分轉移性非小細胞肺癌的第一或二線使用或部分第三期局部晚期非小細胞肺癌，以及部分早期非小細胞肺癌的術後輔助治療。然而免疫治療在晚期肺癌的顯著療效，使得研究者開始關注免疫治療是否也可以推廣於手術可切除的非小細胞肺癌的手術之前的”新輔助治療(neo-adjuvant)”。

猶記得2013年世界肺癌大會及2014年歐洲肺癌大會都提出了免疫治療將開啓肺癌治療的新時代。最初的研究發現免疫治療用於轉移性非小細胞肺癌和黑色素瘤，真的可以顯著提高了患者的生存時間。CA209-003臨床的研究結果告訴我們，對於已接受治療晚期或轉移性非小細胞肺癌的患者中應用免疫檢查點抑制劑nivolumab的治療，其2年生存率爲23%-29%，5年總生存率爲16%，這是劃時代的大突破。

而針對不可切除的局部晚期非小細胞肺癌的的治療，過去僅能使用根治性同步放化療。近期公布的PACIFIC研究顯示當根治性同步放化療後，加上免疫檢查點抑制劑之一的durvalumab作為免疫鞏固治療後，患者中位疾病控制時間可以延長了11.2個月，從根治性同步放化療成績5.6個月，因為這種新模式而延長到16.8個月，明顯延長患者的整體存活時間。

目前免疫檢查點抑制劑已經成爲晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的重要治療方法。在美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議，對於程序性死亡受體-配體1 (programmed cell death-ligand 1, 簡稱PD-L1)蛋白呈現陽性表達(水平≥ 1%)、且人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1 (C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase)、BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B)基因表達陰性或未知的非小細胞肺癌，如果是對免疫檢查點抑制劑藥物Pembrolizumab或Atezolizumab無禁忌證者，第一線治療的方案首選卡鉑+太平洋紫杉醇/白蛋白紫杉醇與 Pembrolizumab或Atezolizumab。免疫治療在肺癌中取得的良好療效，使研究者們逐步探索其在手術可切除的非小細胞肺癌中的效應，多項臨床研究也開始探索對手術可切除的非小細胞肺癌使用新的免疫治療模式，特別是手術可切除的非小細胞肺癌於手術前就開始使用新輔助免疫治療的合理性。

所謂的新輔助治療指的是於外科手術前的輔助治療，包括新輔助化療、新輔助放療、新輔助免疫治療以及三者合併的治療等。

腫瘤免疫檢查點抑制劑不同於傳統的手術、化療和放療，是通過阻斷了T淋巴細胞與抗原提呈細胞之間抑制性信號通路，激活腫瘤特異性T細胞的抗腫瘤免疫作用，從而實現抗腫瘤作用。其主要靶點有:細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, 簡稱CTLA-4)、PD-1/PD-L1、B/T淋巴細胞衰减因子(B and T-cell lymphocyte attenuator, 簡稱BTLA)、T細胞活化的含V區免疫球蛋白抑制物(V-domain Ig suppressor of T-cell activation, 簡稱VISTA)、TIM-3等等。目前市面上可使用的免疫檢查點抑制劑主要靶點為CTLA-4、PD-1或是PD-L1。

目前的研究結果顯示，新輔助免疫治療確實有一定的合理性。手術前腫瘤內存在有多數癌細胞會表達出免疫檢查點抑制劑作用的靶標，進而在免疫治療時大量的腫瘤抗原可以有助於激活腫瘤內的大量浸潤淋巴細胞，引發持久、更有效的抗腫瘤免疫效應。而且手術前給於誘導的系統性免疫反應，將會讓機體産生長期的免疫記憶，更能夠預防腫瘤的復發，而術後患者常常會因腫瘤已經切除癟較無法産生免疫介導的持久、更有效的抗腫瘤效應。

手術可切除的非小細胞肺癌患者於術前先進行免疫治療後所産生的免疫激活效，更能夠徹底地消滅腫瘤微轉移。術前先進行的新輔助免疫治療可以在手術進行淋巴結清掃前，最大化激活機體的抗腫瘤效應。而且術前先進行的新輔助免疫治療就可以産生一定的抗腫瘤效應，讓腫瘤縮小，增加手術完整切除腫瘤的可能性。此外，新輔助免疫治療過程中可以準確的評估療效，能够協助快速指導術後的後續治療方向。總之，新輔助免疫治療期間的效果有潛在性的預測生存期的可能性。

相比於手術可切除的非小細胞肺癌患者初治患者手術後才進行免疫治療，會有更好的治療耐受性和更强的系統性抗腫瘤的T細胞免疫反應。新輔助免疫治療也可能增加其他治療方式的抗腫瘤效應。

理論歸理論，出來混最後還是要驗真章。免疫檢查點抑制劑之一的nivolumab率先發難。相關的研究名為CheckMate-816是一項全球隨機、開放標簽的第三期臨床試驗，研究在於評估與手術前單用化療相比，使用nivolumab(商品名Opdivo®；保疾伏)合併含有鉑類的雙藥化療用于手術可切除的非小細胞肺癌成人患者之術前新輔助治療的療效，不論PD-L1表達水平。試驗主要收錄的標準爲：經組織學且根據第7版AJCC/UICC分期標準確認的1B期（≥4 cm）、2期或3A期，ECOG體能狀態評分爲0或1，同時具有可測量病灶（使用RECIST1.1的標準）的非小細胞肺癌患者。如果是患有不可切除或轉移性的非小細胞肺癌、已知EGFR基因突變或ALK基因易位、第2級或2級以上的周圍神經病變、活動性自身免疫疾病，或是需要全身免疫抑制治療的患者都被排除在本研究之外。在主要分析中，358個患者在術前隨機接受nivolumab合併含有鉑類的雙藥化療共3個療程，使用之術前化療方案主要基于組織學分型，或者是對照組的術前單用3個療程含鉑雙藥的化療，兩組之後進行手術治療。

於2021AACR年會報告了CheckMate-816研究結果，與單用術前化療相比，術前使用nivolumab合併化療的治療模式，顯示了無事件生存期（EFS）具有統計學意義的顯著改善，患者因疾病進展、復發或死亡的風險降低了37%。nivolumab合併化療組患者的中位無事件生存期爲31.6個月，而單用化療的對照組患者爲20.8個月。此外，nivolumab合併化療組中有24%的患者期腫瘤達到病理完全緩解，單用化療組則只有2.2%。nivolumab合併化療可以再降低患者死亡風險高達43%。

註:

無事件生存期的定義爲:從隨機入組道發生以下任何事件的時間長度：導致無法進行手術的疾病進展、手術後疾病進展或復發，或任何原因導致的死亡。

腫瘤的病理完全緩解率定義:爲由盲法獨立中心評估評估的原發腫瘤和取樣淋巴結中殘留的存活腫瘤細胞均爲0%。

這項研究結果發布後，對於手術可切除的非小細胞肺癌，醫界終於有了第一個PD-1抑制劑nivolumab可以合併含鉑類的二藥化療，可以用於手術前的新輔助治療。且不需要看PD-L1的表達狀况，對於無事件生存期和腫瘤的病理完全緩解率均能因此較傳統醫療的模式有所提升。可喜的是於2022年3月4日，nivolumab生產的必治妥藥廠(BMS)宣布根據CheckMate-816的三期臨床研究結果，美國FDA已經核准nivolumab合併含鉑類的二藥化療可以用於手術可切除的非小細胞肺癌成人患者新輔助治療的適應症。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

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https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

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