目前轉移性乳癌治療的目標主要是透過控制疾病來緩解症狀，並且因人制宜的改變有效治療模式，以求生活品質與壽命延長的雙贏。

傳統化療的思維乃是採用最大耐受藥物劑量（MTD），毒性不大，作用也不持久，容易產生抗藥性，限制了臨床上的應用。

以抗血管新生與免疫調節改良式的節拍式化療是近十幾年來的一種新的治療模式，透過相對低的藥物劑量、高頻率且持續應用細胞毒殺性藥物，使藥物能夠長時間維持在相對較低、有效的血中藥要濃度，以達到延長疾病控制時間，同時也大大降低治療副作用。日前在2018年Lancet Oncology的一篇研究，HER2雙標靶搭配節拍式口服化療cyclophosphamide，在老年、或體弱的族群展露頭角，擁有不錯的疾病控制率及副作用反應，如果於失效後接續T-DM1治療，就可以大大免除需要靜脈注射化療的可能性。

節拍式化療的作用機制

相較于傳統化療，節拍式化療有其獨特的作用機理。節拍式化療的作用機轉分成3個層面:

第一，節拍式化療主要藉由縮短治療間歇，降低癌細胞在治療間歇期的修復，達到有效直接抑制癌細胞的作用。

第二，節拍式化療可以透過直接和間接作用抑制腫瘤血管生成。一方面，低劑量持續應用細胞毒殺性化療藥物可以直接抑制腫瘤血管新生系統中，屬於增殖狀態的內皮細胞的生長或使之凋亡，持續阻止”循環內皮前驅細胞”（circulating endothelial progenitors，CEPs）的分化。另一方面，節拍式化療可以促進抗血管生成因子-血小板反應蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1 ）的表達。TSP-1是細胞外基質的成分之一，為內生性血管生成抑制因子，與表達在內皮細胞上的分化抗原受體結合，抑制內皮細胞的增殖，促進其凋亡。此外，TSP-1還能持續阻止”循環內皮前驅細胞”的分化。

第三，節拍式化療具有免疫調節作用。研究發現，節拍式化療能夠使癌症患者體內的免疫狀態由免疫抑制的狀態轉換成免疫活化狀態。調節性T 細胞（regulatory T cells，Treg）表達細胞毒性淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4），能夠抑制細胞特異性免疫應答。 Treg也能抑制由 CD8+淋巴細胞、 CD4+ T輔助細胞和自然殺手細胞介導的抗腫瘤免疫應答。Treg的增加與腫瘤進展及對抗腫瘤治療缺少反應有關連性。因此清除腫瘤患者的 Treg，尤其是腫瘤微環境中的 Treg，被認為是成功的抗腫瘤治療的重要組成之一。近年來，研究發現在動物移植瘤模型中，節拍式化療能夠通過減少Treg細胞數量和抑制 Treg功能，增加抗癌免疫反應。

節拍式化療臨床進展

口服化療藥物由於其方便服用，很適合作節拍式化療。其中，代表性的藥物有vinorelbine、methotrexate、UFUR、capecitabine、cyclophosphamide。目前，目前節拍式化療臨床進展主要有以下3種：

1. 1.替代傳統化療方案：

例如:第1~2期VICTOR-1臨床試驗。目的在評估了節拍式口服化療vinorelbine與capecitabine，用於先前反覆治療的局部晚期或轉移性乳癌患者。研究收錄了34例既往接受過蒽環類和紫杉類藥物治療，或不適合蒽環、紫杉類治療的反覆治療患者。VICTOR-1臨床試驗旨在評估節拍式口服化療聯合治療方案的耐受性，並探索最佳建議劑量。初步的研究結果提示，口服vinorelbine 40mg 3次/周，搭配 口服capecitabine 500mg一天3次，連續給藥治療是可行且耐受性良好，在延長治療期間亦是如此。患者的臨床獲益率為58%，3-4等級毒性的發生率僅為6%。

第2期VICTOR-2臨床試驗，目的在評估節拍式口服化療vinorelbine與capecitabine治療局部晚期或轉移性乳癌的療效和安全性。研究收錄了HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌患者，根據患者既往是否接受過拯救性化療，將她們分為第一線治療組和第二線治療組。

所有患者接受口服vinorelbine 40mg，每週第1，3，5天服藥，卡搭配 口服capecitabine 500mg一天3次，連續服藥；用藥直至病情惡化為止。VICTOR-2臨床試驗主要研究終點為24個禮拜的臨床獲益率。

共收錄86例患者，最終納入分析的有80例，其中第一線治療患者為35例（43.8%），第二線治療的患者為45例（56.2%）。

VICTOR-2臨床試驗結果顯示，總體人群的24個禮拜的臨床獲益率為48.8%，其中第一線治療組和第二線治療組分別為45.7%和51.1%。總體人群的中位至疾病惡化的時間(PFS)為7.5個月，其中第一線治療組和第二線治療組分別為7.9個月和7.2個月。

單獨分析其中28例三陰性乳癌患者，節拍式口服聯合化療vinorelbine與capecitabine方案的臨床獲益率為36%，至疾病惡化的時間為4.7個月。安全性分析顯示，安全性很好，第3-4等級不良事件發生率很低（<1%）。生活品質評估分析，顯示接受節拍式口服聯合化療vinorelbine與capecitabine方案並不影響患者的生活品質。

2. 維持性治療

2011年，有學者進行關於第一線化療後，以節拍式口服聯合化療做為維持性治療的綜合分析，共納入11項研究，共計分析了2269例患者，結果顯示節拍式口服聯合化療做為維持性治療確實可以顯著延長整體存活時間和治療至疾病惡化的時間(PFS)。

3. 聯合其他抗癌治療

目前，節拍式口服化療合併抗血管新生治療、抗HER2標靶治療、荷爾蒙治療和免疫治療，陸續已經有多項研究，初步的研究結果顯示出有十足潛力於療效和較好的安全性，值得期待。

最近一篇發表於Lancet Oncol 2018; 19: 323–36的研究，目的在探討HER2陽性轉移性乳癌的老年患者，Pertuzumab和trastuzumab有治療搭配或不搭配節拍式口服化療cyclophosphamide的的療效分析，是一項來自老年人Task Force/乳癌組織的開放標籤，隨機，第二期的臨床試驗（EORTC 75111-10114）。對於該研究的解讀如下:

在HER2陽性轉移性乳癌的老年和體弱患者中，對於HER2雙標靶治療搭配節拍式口服化療cyclophosphamide，與單用雙標靶治療trastuzumab和Pertuzumab治療相比，疾病控制時間可以增加7個月，而且具有可接受的安全性。

對於HER2陽性轉移性乳癌的老年和體弱患者的治療策略，可以先行HER2雙標靶治療搭配節拍式口服化療cyclophosphamide。爾後疾病惡化時候，可以改用第三代trastuzumab emtansine，如此作法可能會延遲或取代這類族群進行紫杉醇或烷化劑化學治療的需要。

小結:

節拍式化療雖然已經有十幾年的歷史，但是近年來轉眼變成乳癌有潛力一種新的化療策略，除了可以避免傳統化療毒性大，作用不持久的缺點。節拍式化療透過抗血管新生、免疫調節、影響腫瘤幹細胞三重作用機制發揮抗腫瘤效應。既往多項臨床試驗結果證實節拍式化療可以替代傳統化療，並能夠在療效和毒性之間達到雙贏，讓患者在生存時間獲益的同時，更能提高生活品質。此外，節拍式化療作為維持治療或聯合其他抗癌治療的研究也方興未艾，初步的研究結果顯示出具有前景的療效，值得期待。