抑制ATR

此外ATR、ATM和DNA-PK是感知DNA損傷的信號激酶，也是驅動DDR的主要活化物。特別是ATR，在對DNA複製損傷反應中發揮了重要的修復作用，幾種ATR抑制劑目前正處於臨床實驗階段，最具潛力的是berzosertib和ceralasertib，這幾個藥物目前正測試其單藥或是併用化療藥物及其他DDR藥物的療效。當癌細胞失去ATM的功能，修復機制大任將落在ATR的途徑，此時可以用于ATR抑制來殺死癌細胞，這表明ATR和ATM之間存在著合成致死的關係；然而，ATR被抑制後可能被DNA-PK功能所代償。所以對於存在有ATM失活突變的患者，ATR抑制劑與DNA-PK抑制劑的併用可能是一種更有效的治療策略。如果併用ATR抑制劑與PARP抑制劑，因為ATR是修復PARP抑制所導致的複製叉停滯所必需要的，因此，同時阻斷ATR和PARP會導致DNA損傷增多和細胞死亡。目前正在進行多項臨床實驗以評估這一策略的有效性。而抑制ATR可能有助於克服PARP抑制劑的抗藥性。

抑制WEE1 

WEE1是一種調節細胞週期的激酶，可以參與ATR的修復通路。WEE1抑制劑的avosertib目前正用于各種類型腫瘤的臨床試驗，這些類型的癌症都具有高水平的複製壓力和遺傳不穩定性，這種特色的存在被認爲可以導致腫瘤對WEE1抑制敏感。目前該藥物測試子宮漿液性癌、TP53及KRAS突變的轉移性大腸直腸癌，以及具有Cyclin E（CCNE1）擴增的多種癌症類型。但adavosertib有經常會有嚴重不良反應而導致給藥中斷，所以更具選擇性的新型WEE1抑制劑正在開發。

抑制PKMYT1 

PKMYT1是一種負向調控細胞周期G2/M轉換的激酶，進行全基因組CRISPR篩選中證明，當癌症伴有CCNE1擴增時，與PKMYT1具有合成致死的作用。目前高選擇性的PKMYT1抑制劑RP-6306正處初期臨床試驗的階段。

抑制USP1 

USP1是一種去泛素化酶，可以調節DDR通路中的Fanconis’修復機制。目前USP1確定爲DDR缺陷癌細胞的新靶標。重要的是，與其他具有廣效細胞毒性的DDR抑制劑相比，USP1的抑制作用對於癌細胞具有更强的選擇性。KSQ-4279 USP1目前進入臨床試驗將測試該藥物單藥治療以及與鉑類化療藥物和PARP抑制劑併用的效果。