肝細胞癌是全球癌症相關死亡的第三大原因，早期肝癌目前建議治療方法，主要是針對肝功能良好的患者，進行手術或熱消融治療，但部分腫瘤會在手術後仍會復發，雖然手術切除時通常會達到手術邊緣呈現癌細胞陰性，但肝癌復發通常發生在肝臟內，並被認為是起源於切除後殘留的微轉移疾病或是新發的腫瘤。這種復發模式突顯了手術前或術後的治療對改善肝細胞癌預後的潛在需要。然而，目前對肝細胞癌患者有持久的生存獲益的手術前輔助療法或是術後的輔助療法仍無標準的作法。

是否可以在手術或熱消融治療之前給予有效的輔助治療藥物，，一直是為臨床治療上的迫切需要。手術前先輔助性地使用免疫治療可以藉此誘導肝癌的免疫病理反應，並可能降低肝細胞癌術後復發的風險，但如此是否能夠真的因此減少復發而2022年於The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上發表了第2期臨床試驗的研究結果，展示了對於可切除肝癌術，於術前使用免疫治療cemiplima的耀眼成績，明顯增加肝癌手術切除的臨床療效。

個免疫檢查點抑制劑Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑，已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌，於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上，該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初，該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。此次發表之研究目的在評估術前使用免疫治療cemiplimab對於可切除肝細胞癌患者的臨床療效為何。

研究的方法

該研究是一項單中心、開放標籤、單臂的第二期臨床試驗，研究收錄了可以切除肝細胞癌（第1b、2和3b期）且年齡在18歲或以上的可切除肝細胞癌患者、體能狀態良好且肝功能正常。入組的患者術前接受兩個療程的cemiplimab（每3周給予350mg），隨後進行手術切除，切除術後繼續接受8個療程的 cemiplimab（每3周給予350mg）。研究的主要終點是病理檢查中出現明顯腫瘤壞死的比例（定義為切除腫瘤壞死>70%）。次要研究終點包括肝臟腫瘤手術的延遲、總體有反應的患者比例、CD8陽性的T細胞密度變化和治療相關的不良事件。對於所有接受至少一個療程的cemiplimab並且完成手術切除的患者，進行腫瘤的壞死和反應分析，在意向治療人群中分析了安全性和其他終點，治療過程中，患者於接受治療前進行切片和血液檢查。

該研究的結果

於2019年8月5日至2020年11月25日期間，共有21名患者進入該試驗。所有患者均術前接受了cemiplimab，共有20例患者成功地完成肝臟腫瘤手術切除。這20名腫瘤主要終點可以評估的患者中，有4名（占比20%）患者出現明顯的腫瘤壞死，其中有3名（占比15%）患者在組織病理學上呈現腫瘤100%的完全壞死。接受手術切除的20名患者中有7名（占比35%）出現50%及以上的腫瘤壞死，而其餘13名患者出現30%及以下的的腫瘤壞死。

而且根據RECIST 1.1的標準，20例患者中有3例在影像學上呈現部分緩解（所以治療的總反應率為15%），其他患者為腫瘤呈現穩定。磁振造影可以鑒別出患者是否於術前出現腫瘤組織的明顯壞死，與影像顯示的腫瘤縮小無關，MRI定義的壞死評估與手術時壞死的病理評估有密切相關。然而，影像或病理學角度評估的腫瘤壞死程度與常規RECIST 1.1標準的評估結果的相關性並不顯著。有兩名腫瘤縮小程度最大的患者，影像學評估的治療後壞死程度較隨後通過病理檢查評估的壞死程度呈現低估的情況。這種差異指出以上的指標在量化腫瘤體積減少方面都存在有一定的局限性。病理學和影像學評估腫瘤壞死僅量化了切除時腫瘤床內的壞死程度，無法考慮腫瘤從治療開始的體積變化，而RECIST 1.1測量了腫瘤從至聊起的體積變化，但不包括腫瘤床內的壞死程度的評估。

大約有95%的患者在術前輔助治療期間出現任何等級的治療相關不良事件。任何等級之最常見的不良事件包括肝功能異常、血肌酸磷酸激酶升高、便秘和疲倦。7名患者出現嚴重等級不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高和低白蛋白血症、肺炎。

本研究和Kaseb等人的研究於術前單獨使用nivolumab或與ipilimumab聯合治療可以切除肝細胞癌的患者，是可切除肝細胞癌患者首度術前使用免疫治療的臨床試驗。

在本試驗中， 35%的患者在手術時出現50%及以上的腫瘤壞死。正如Kaseb的研究中也發現術前單獨使用nivolumab或nivolumab與ipilimumab治療的患，者隨後成功接受了手術，其中25%的患者出現了病理完全反應，儘管這可能與添加CTLA-4阻斷劑的預期一樣，但43%的患者術前出更嚴重的毒性反應，而單獨使用nivolumab的患者則有23%。

本研究在使用cemiplimab治療後，腫瘤壞死率為50%及以上的患者，期腫瘤中免疫細胞浸潤的情形比壞死率很少或沒有壞死的患者來得更為強烈，而免疫浸潤密度與這種更高的治療後壞死有相關，這種腫瘤有潛在免疫識別的患者更有可能對抗免疫療法會產生反應。事實上，由於潛在的手術前得毒性，影響血管系統的標靶藥物在術前輔助治療的環境中可能不太理想。

總之，這項研究的結果是初步的，然而，本研究支持繼續評估手術前後使用免疫治療，或許可以降低復發率和不可切除或轉移性疾病的發展。更大規模的試驗將有助於確認免疫治療的效用、安全性和總體生存效益。

參考文獻

Neoadjuvant cemiplimab for resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open-label, phase 2 trial.The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022

#Libtayo

#Cemiplimab

#肝癌

#免疫治療

#Nivolumab

#Ipilimumab

#CTLA-4

#肝癌治療

#免疫檢查點抑制劑

#Pembrolizumab

#atezolizumab，

#PD-L1

#陳駿逸醫師的話聊俱樂部

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

陳駿逸醫師學經歷介紹

https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

知識就是力量(Knowledge is Power. )

給自己一個希望(Hope is something you give yourself. )

抗癌路上 你(妳)並不孤單

歡迎至Youtube訂閱癌症新觀點醫學教育頻道 幫助你贏在抗癌的起跑點

https://www.youtube.com/user/omegapeng