子宮頸癌是全球發病率最高的女性惡性腫瘤，也是全球女性癌症死亡的第4大原因。

目前對於復發或轉移性子宮頸癌而言，預後不是很好，尤其是在第一線含鉑類的治療出現失敗後，後續的治療選擇其實是相當有限，而且療效不佳，因此對於復發或轉移性子宮頸癌的第二線如何治療，一直困擾著臨床醫師，也是亟待突破。

《臨床腫瘤期刊》（Journal of Clinical Oncology）於2021年出現了一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究結果發表，該研究室將PD-1免疫檢查點抑制劑balstilima與CTLA-4免疫檢查點抑制劑zalifrelimab，雙免疫藥物合併用於子宮頸癌的第二線治療，雙免疫藥物的治療取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率，相比于現有的子宮頸癌雙免疫藥物治療的效果，這一公布的結果令人驚豔，雙免疫藥物的雙劍出擊果真驚動江湖。

PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，對於治療子宮頸癌顯然比起單一免疫藥物治療，除了有協同的作用以外，balstilimab合併zalifrelimab用于含鉑化學治療後復發和/或轉移性的子宮頸癌患者，在第二線治療上的安全性和療效更是展露頭角

對于復發和/或轉移性的子宮頸癌，含鉑化學治療合併標靶藥物bevacizumab是目前標準的第一線治療，第一線治療失敗後、癌症進展的患者的治療選擇非常有限，且治療效果很差。迄今爲止，子宮頸癌的第二線治療建議為單一免疫治療藥物，且僅有PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，由於KEYNOTE-158臨床試驗的研究結果獲得美國FDA的許可用於PD-L1表達呈現陽性的復發和/或轉移性子宮頸癌，且在第一線含鉑化學治療期間或化療後腫瘤進展。但pembrolizumab單藥治療的有效率非常有限。

PD-1/CTLA-4免疫檢查點抑制劑的雙重阻斷，在許多癌症上是一種比較強大的組合。從機制上來講二種不同機轉的免疫檢查點抑制劑合用后有協同作用：抑制PD-1/PD-L1可以恢復腫瘤反應性T細胞的反應性；而阻斷了CTLA-4則促進作用性T細胞的活化，進而可以降低調節性T細胞的抑制活性，從而增强抗腫瘤的免疫力。

關於2021年臨床腫瘤期刊的這一項國際多中心的第二期臨床試驗的研究，這是迄今爲止評估評估PD-1/CTLA-4雙免疫檢查點阻斷治療併用於治療復發和/或轉移子性宮頸癌的最大研究案例量的臨床研究。

該項臨床試驗是一項開放標簽、單臂、全球性的第二期臨床試驗，分別在美國、歐洲、南美和澳大利亞的45個研究中心進行。臨床試驗的入組時間從2018年8月27日至2020年5月7日。

該臨床試驗的入組標準：病理確診爲子宮頸鱗癌、腺鱗癌或腺癌，疾病狀態是復發和/或轉移；且至少有一個按RECIST 1.1標準可測量的病灶；目前標準的第一線含鉑化學治療失效；基綫的PD-L1表達狀態不做限制；年齡超過18歲；體能狀況及骨髓、肝腎功能良好。

該雙免疫藥物治療方案如下：balstilima 3 mg/公斤 每2周注射一次，zalifrelimab 1 mg/公斤 每6周注射一次，均爲靜脉給藥，每6周爲1個療程，也就是說每個療程包括3個劑量的balstilima和1個劑量的zalifrelimab。每個療程的第1、15和29天靜脉注射balstilima；僅在第1天注射balstilima後才給予靜脉注射zalifrelimab。治療至疾病病況惡化、或是出現不可接受的副作用、或研究者和/或患者决定，療程最長只給24個月。

該臨床試驗的研究終點介紹如下：

主要研究終點是腫瘤客觀緩解率，由獨立的終點審評委員會按照RECIST 1.1標準進行評估；次要終點包括緩解持續時間、疾病控制率、疾病穩定的持續時間、安全性和耐受性以及生存時間；而PD-L1表達狀況與臨床療效的關係爲探索性終點。

此次發表的研究數據截止日期爲2021年4月29日。此次公布的研究結果如下:

共有155位患者接受了balstilimab 合併 zalifrelimab治療。入組患者的中位年齡50 歲，患者病理類型分部分別爲鱗癌（70.3%）、腺癌（27.1%）和腺鱗狀癌（2.6%）。

而療效分析:

共有125 為患者在入組時有可測量的病灶、且既往接受過針對晚期疾病的目前標準的第一線含鉑化學治療而且已經失效，這些患者是療效可評估的。確認的腫瘤客觀緩解率爲25.6%，其中有10例腫瘤完全消失，22例部分腫瘤部分緩解。中位至腫瘤緩解時間2.7個月。疾病控制率為 52%。

探索性的次族群分析顯示，PD-1陽性患者的腫瘤客觀緩解率爲32.8%，PD-1陰性者則只有9.1%。不同組織類型間，腫瘤客觀緩解率有差別，鱗癌患者爲32.6%，而腺癌患者爲8.8%。中位無進展生存期為 2.7個月，12個月的無疾病惡化率為21.3%。中位總生存期有12.8個月，6個月和12個月的存活率爲69.2%和53.3%。

安全性的分析:

大多副作用都是輕度的1~2級。嚴重等級的治療相關副作用發生率爲20.0%，其中以肝功能異常(有2.6%)、而腹瀉（1.9%）最常見。分別有12.3%和7.7%的患者出現了導致劑量中斷或停用的治療相關副作用，肝功能異常是劑量中斷的主要原因，而腹瀉是停止治療的主要原因。甲狀腺功能低下（約14.2%）和甲狀腺功能亢進（7.1%）是最常見的免疫治療相關副作用。

結論

目前目前標準的復發和/轉移性子宮頸癌在第一線含鉑化學治療而且已經失效後的第二波治療療效，也就是腫瘤客觀緩解率，大約只有4-14%。而雙劍出擊-balstilimab合併zalifrelimab用於的第二波治療上，在本次研究結果的公布上竟然取得了25.6%的腫瘤客觀緩解率，而且療效持久，這一結果真驚動江湖。在過去已經公布的入組標準相同的第二期臨床試驗研究中，balstilima單藥治療的腫瘤客觀緩解率也只有15%，明顯低於雙免疫治療balstilimab+zalifrelimab的療效。明確證明，與單用PD-1抑制劑相比，PD-1與CTLA-4抑制劑的雙劍出擊，確實增强了抗腫瘤的活性，而且聯合使用的治療耐受性良好。

而且腫瘤客觀緩解率在PD-L1是陽性的患者和鱗癌的患者則是療效更好，腫瘤客觀緩解率分別爲32.8%和32.6%。而在PD-L1陰性患者中，腫瘤客觀緩解率也有9.1%。，因此有必要在進一步的研究中進行評估。

參考文獻

Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Using Balstilimab and Zalifrelimab Combination as Second-Line Treatment for Advanced Cervical Cancer: An Open-Label Phase II Study. J Clin Oncol. 2021

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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