文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師

免疫治療改變了許多種癌症的治療格局。

但是儘管患者可能一開始對免疫檢查點抑制劑的免疫治療有反應，隨著治療的持續，部分會出現後天性抗藥的機制。

舉例來說:KEYNOTE- 006研究中，一開始對免疫檢查點抑制劑-pembrolizumab帕博利珠單抗的治療產生客觀反應的患者，在治療2年的時候，超過20%的患者會發生疾病惡化，也就是出現後天性抗藥的機制。

要如何克服出現後天性抗藥的機制?成爲目前的重要問題。

首先是要克服B2M(beta2-microglobulin)的功能缺失

透過對出現後天性抗藥機制的患者，其基礎值和出現後天性抗藥後的組織切片，進行基因檢測發現後天性抗藥的機制，可能涉及部分亞克隆的丟失和新型基因異常的出現。其中透過拷貝數的中性雜合性缺失（cnLOH）而導致的B2M基因功能缺失，則在出現後天性抗藥的機制中可能發揮到重要的作用。

於抗原遞呈的過程中，第Ⅰ型主要組織相容複合物（MHC-Ⅰ）會和抗原相結合，CD8+T細胞則通過T細胞受體（TCR）和CD8分子去辨識MHC-Ⅰ/抗原的複合物。這一過程還需要B2M等輔助因子的參予協助。而當B2M發生拷貝數的中性雜合性缺失（cnLOH）後。很可能造成抗原遞呈的過程有所損害，進而出現後天性免疫治療抗藥的機制。

由于抗原遞呈的過程中的B2M通路在後天性免疫治療抗藥的機制具有重要作用，因此克服B2M功能缺失的療法有望克服後天性免疫治療抗藥的機制，主要的治療策略是活化其他不需要依賴MHC-Ⅰ去辨識腫瘤細胞的反效性免疫細胞，例如自然殺手細胞，則可在無MHC-Ⅰ的情况下就可以活化受體，另外CD4 +的T細胞是需要MHC-Ⅱ的輔助，反而也不需要MHC-Ⅰ。

初步研究發現Bempeg-aldesleukin（NKTR214）可以通過CD4和NK細胞去逆轉B2M功能缺失所造成的後天性免疫治療抗藥的機制。

NKTR214是一種針對IL-2通路的激動劑，透過靶向在存在于NK細胞和CD4 T細胞等表面上的CD122特異性受體而活化這些免疫細胞。以B2M基因敲除模型上，顯示出其對PD-1免疫檢查點抑制劑有抗藥性，而NKTR214單藥或合併了PD-1免疫檢查點抑制劑時，則反而顯示出有顯著的腫瘤抑制能力。

再者，藉由再活化干擾素的信號通路來克服後天性免疫治療抗藥的機制。

基因JAK1/2雜合性缺失會導致干擾素-γ信號通路的異常，進而於PD-1免疫檢查點抑制劑有抗藥性中起到重要作用。因此，再活化干擾素的信號通路可能有助于恢復PD-1免疫檢查點抑制劑的敏感性。

Toll樣的受體（TLR）激動劑使用在腫瘤內注射療法，是一種恢復干擾素信號通路的方法。CMP-001是一種TLR9激動劑，在經過PD-1免疫檢查點抑制劑治療後有抗藥性的患者中，CMP-001瘤內注射合併免疫檢查點抑制劑-pembrolizumab全身使用，可以誘導部分患者出現了持續而顯著的腫瘤縮小，且在腫瘤完全緩解的患者中發現，聯合療法可誘導腫瘤中CD8+T細胞數量上的增加和PD-L1表達的上調。

關於PD-1免疫檢查點抑制劑治療的抗腫瘤活性，是需要腫瘤內預先存在有被PD-1卡關的T細胞。抗原提呈機制異常或干擾素-γ受體信號通路出現功能缺失性突變，都可能是介導PD-1免疫檢查點抑制劑治療的原發和繼發性抗藥的機制，也就是腫瘤産生免疫逃逸的機制，同時也爲如何逆轉免疫療法抗藥的機制提供了思路。

因此，合併治療的策略有助于改善抗藥的機制的抗腫瘤活性，研究顯示誘導NK細胞和CD4 +T細胞的免疫反應，以及誘導干擾素之發炎性腫瘤內反應等，可能是克服抗藥的機制的有效方法。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

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