高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

ADC是近年國際大藥廠發展抗癌抗體藥物的最新趨勢，其原理是利用抗體藥物的標靶性，連接上藥效強、毒性高的小分子藥物，使其具有標靶傳輸的特性，用於癌症治療可以達到更專一性地去殺死腫瘤細胞的效果，也可以大幅降低小分子藥物的毒性與副作用。而非小细胞肺癌腦轉移的患者一般來說預後差，而ADC在腦轉移患者中展現出重要的臨床價值。

非小细胞肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症，腦部是非小细胞肺癌患者最常見的轉移部位之一。臨床上腦轉移的治療通常需要多學科團隊的管理，需要在全身性的藥物治療的基礎上結合局部的腦轉移之治療。

目前非小细胞肺癌之腦轉移的治療模式取決於患者的整體體能狀況、腦轉移病灶的數量和位置，及頭顱外之非小细胞肺癌細胞的活動程度，此外，儘管近20年來，標靶治療和免疫療法的出現為肺癌腦轉移的患者帶來了療效上的改善，但還是會面臨當抗藥性出現後如何選擇非常有限治療的難題。

ADC藥物憑藉其優化的結構設計、合適的藥物抗體比（DAR）、強大的細胞毒殺性等優點，更能有效殺傷腫瘤細胞，這讓ADC在肺癌腦轉移治療上出現重要的價值和前景。

在臨床研究中，新一代ADC藥物，如T-DXd（德曲妥珠單抗，商品名: Enhertu/優赫得）、HER3-DXd、I-DXd等已經在肺癌腦轉移患者中均展現出不錯的顱內腫瘤之抗癌活性。

例如：在DESTINY-Lung01的臨床試驗，優赫得治療33位出現腦轉移但無症狀HER2突變晚期非小细胞肺癌的腫瘤客觀緩解率高達54.5%，與優赫得治療無腦轉移患者的腫瘤客觀緩解率（55.2%）是相當的。

優赫得治療腦轉移但無症狀患者的疾病控制時間為7.1個月，與優赫得治療無腦轉移患者的8.2個月疾病控制時間，是相當的。所以優赫得可有效治療HER2突變晚期非小细胞肺癌的腦轉移。

此後將臨床試驗DESTINY-Lung01/DESTINY-Lung02進行匯總分析顯：優赫得治療使用5.4 mg/kg劑量組中，對於腦轉移和無腦轉移之患者，其確認的腫瘤客觀緩解率分別為46.9%、50.0%。而在優赫得治療使用5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量組中，對於腦轉移患者的中位疾病控制時間均為7.1個月，對於一開始無腦轉移患者的中位疾病控制時間則分別為18.0個月、11.9個月。該分析結果發現，無論患者一開始是否有出現腦轉移，優赫得治療使用這兩種劑量均顯示出有優異的療效和獲益。在患者一開始有可以測量的腦轉移病灶的患者中，5.4mg/kg優赫得治療劑量組確認的顱內腫瘤客觀緩解率為50%，其中有21.4%的患者達到顱內腫瘤完全消失。6.4mg/kg優赫得治療劑量組確認的顱內腫瘤客觀緩解率為30.0%。無論患者一開始出現腦轉移的治療狀態為何，患者對於優赫得治療的顱內反應率是一致的。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一種靶向HER3的ADC，是由全人源化抗HER3 IgG1單株抗體透過可裂解的四肽連接子，與拓撲異構酶第一型的抑制劑有效載荷（DXd）連接組成。該藥物已於2021年12月獲得美國食品藥品監督管理局授予的突破性療法認定，用於治療既往接受過三代EGFR標靶藥物和鉑類化療藥物治療期間或治療結束後，疾病出現惡化的轉移性或局部晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者。

在HERTHENA-Lung01臨床試驗中，研究顯示Patritumab deruxtecan治療225位既往接受過EGFR標靶藥物和含鉑化療的EGFR突變晚期非小细胞肺癌患者，展現出優異的成績，確認的腫瘤客觀緩解率為29.8%，疾病控制率高達73.8%，中位總生存期為11.9個月。在30位一開始有腦轉移、且未接受放療的患者中，確認的顱內腫瘤客觀緩解率為33.3%，其中有3成者達到顱內腫瘤完全消失。中樞神經系統疾病控制率高達76.7%，中位中樞神經系統的腫瘤續時間為8.4個月。上述研究資料表明，無論患者一開始是否有出現腦轉移，均不會響Patritumab deruxtecan治療的療效，且Patritumab deruxtecan治療顯示出與全身治療一致優異的顱內抗腫瘤活性。

而inatamab deruxtecan（I-DXd /DS-7300）是一款在研的潛在 first-in-class 的 B7-H3 靶向 的ADC。Ifinatamab deruxtecan 採用第一三共獨有的 DXd ADC 技術設計，由人源化抗 B7-H3 IgG1 單株抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷（deruxtecan，DXd）連接組成。

在eate-Lung01臨床試驗中，研究顯示inatamab deruxtecan在廣泛期小細胞肺癌患者中顯示出優異的全身性治療，當使用inatamab deruxtecan治療的腫瘤客觀緩解率是54.8%。在一開始有腦轉移的患者中患者的顱內腫瘤客觀緩解率為50.0%，其中達到顱內腫瘤完全消失率、達到顱內腫瘤部分消失率分別為20%、30%。

癌細胞出現腦轉移會顯著破壞血腦屏障（BBB）的完整性，形成血腫瘤屏障（BTB）。這種破壞會讓大分子的抗癌藥物，例如ADC，反而更容易進入腦轉移的病灶。過去在同為素標記的抗HER2標靶藥物在乳癌腦轉移患者中的影像成像之研究就發現，大分子的抗癌抗體藥物在腦轉移灶中的攝取顯著增加。

另外放射線治療是腦轉移治療的重要手段，也能夠有效破壞血腦屏障，增加藥物的滲透性。讓大分子的抗癌藥物，例如ADC，反而更容易進入腦轉移的病灶。此外，放療誘導的血管通透性增加和發炎反應，也可以進一步促進ADC藥物進入腦部腫瘤微環境。

通過優質的設，例如:優赫得的載藥DXd能夠高效率的去抑制腫瘤細胞生長，且DXd是細胞外排蛋白的弱效作用物，所以能夠有效聚集於腫瘤細胞內，從而能更好地發揮抗腫瘤作用；優赫得治療會帶來旁觀者效應能夠殺傷臨近腫瘤的癌細胞；而藥物均一性好，讓優赫得治療更有利於透過血腫瘤屏障。以上可能就是ADC藥物的治療發揮更好之抗腦轉移療效的原因。

而ADC與其他抗癌治療方法的合併應用也值得特別聚焦，ADC與免疫檢查點抑制劑的合併治療，也可以進一步增強抗腫瘤活性或顱內活性；ADC與不同模式之放療的合併在腦轉移患者中，發揮出不錯的療效。

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