陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第19集YouTube首播公告:

肺癌也是優赫得擅長的領域嗎?

影片連結: https://youtu.be/YkUL5RukECc

2023年11月15日晚上20:00 開始

晚期非小細胞肺癌的第一線治療目前有很大的進展，主要歸功於免疫療法和標靶治療的出現，徹底改變了原本低迷的肺癌治療成績，提供了顯著的存活增加。

然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。

而抗體-化療複合體藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以付合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。

然而隨著ADC技術的進步，將人源化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。

非小細胞肺癌部分患者具備有HER2基因擴增、HER2蛋白過度表達和基因突變的表現。目前已在近20%的非小細胞肺癌患者中觀察到HER2蛋白過表達，在2~4%的非小細胞肺癌中觀察到HER2突變。

Enhertu就是其中一個耀眼的新星，而第一三共製藥所研發的抗體化療複合藥物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名為優赫得）。

優赫得是由抗HER2單株抗體-賀癌平(trastuzumab)與第一型拓撲異構酶的抑制劑deruxtecan(本身是化療藥物)，透過四胜肽的可裂解連接子將兩者相互結合，形成ADC，優赫得的抗體化療藥物比例(DAR)為8。

值得強調，優赫得的特點是具有高細胞膜的滲透性，和高比例之DAR以及可裂解的連接子，讓優赫得有更大的旁觀者效應，從而具有更強的抗腫瘤活性，所以儘管癌細胞上HER2抗原密度較低，也能發揮不錯的ADC抗癌效果。

旁觀者效應是甚麼??

有句著名的成語”池魚之殃”， 常常聽到長輩而耳提面命，在路上若遇有人打架，千萬別去湊熱鬧，以免遭池魚之殃。此成語典出《呂氏春秋．孝行覽．必己》。春秋時，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲乾池水，但尋珠不著，而池中的魚卻因此死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。DS-8201 在設計上與T-DM1有一個最大的差異之處，就是它擁有這項讓HE2R-2陽性癌細胞周遭的HE2R-2陰性癌細胞會受到”池魚之殃”。這種武功也叫做“旁殺效應”，可能更容易讓人心領神會。這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織，它的異質性常常非常高，即使是檢測為HER2陽性的癌細胞，裏面仍然會混雜有很多癌細胞HER2水平很低，甚至沒有HER2的表達，也就是說HE2R-2陽性癌細胞周遭的鄰居，可能許多芳鄰都是HE2R-2陰性的癌細胞。按照常理，非HER2陽性的癌細胞，ADC藥物無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞，導致他們對HE2R-2陰性的癌細胞其實是沒輒的。

但是DS-8201 在設計上做了進一步的改良；讓它成為一個神奇的例外。由于DS-8201 在設計上連接子改良成是可剪切的，DS-8201進入癌細胞之後，攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結，各自獨力行動。而其所攜帶的核彈頭具備特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜，所以該核彈頭可以跑到HE2R-2陽性癌細胞的外面，進而”與鄰為禍”。如此一來HER2陽性癌細胞周圍的HER2低表達癌細胞就會遭受池魚之殃了，因為核彈頭就是化療藥物，而且是強力核爆彈，既能從癌細胞出來，也就能自由進去，因此周邊的HER2低表達的癌細胞，就會被該化療藥物一併擊殺，管你HER2陽性還是陰性，我通通給你這些癌細胞亂炸一通。目前另一種用于乳癌治療的ADC類藥物T-DM1就不具備這種旁殺效應。

所以，美國 FDA 及日本厚生勞動省於2019年12月同意加速核准該藥物的上市，做為接受過至少兩線治療失敗的 HER2陽性的轉移性乳癌患者的治療選擇。2022年8月5日，美國FDA又核准 Enhertu的第3項乳癌的治療新適應症，Enhertu可以用於治療無法切除或轉移性的HER2低表達（HER2-low）乳癌患者。讓Enhertu儼然應該拿到乳癌治療藥物的年度最佳新人獎，且是乳癌治療領域中的新霸權，已經可以用於治療HER2低表達與HER2高表達的患者，保守估計其乳癌適應症的範圍幾乎涵蓋了近6成的無法切除或轉移性乳癌族群。

於2022年8月11日，美國FDA加速核准Enhertu的新適應症，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是美國FDA批准的第一個用於HER2突變陽性非小細胞肺癌的藥物。

自此開展了新的紀元，讓Enhertu從乳癌最佳新藥，正式獲得官方認證得以首度跨足HER2基因突變肺癌患者的治療，正式成為時下人人稱羨的斜槓青年，像足了美國職棒的大谷翔平，二刀流傳奇讓運動迷如癡如醉。

讓Enhertu之所以晉身為二刀流，主要是根據一項重要的多中心、隨機、雙盲、劑量優化的臨床試驗，名為DESTINY-Lung02的研究結果。對於過去已然接受過全身性治療後，疾病仍然惡化的不可切除或轉移性，且通過腫瘤標本檢測確認存在有HER2基因突變的非小細胞肺癌患者， 可以使用Enhert u的治療(療程為每3周接受1次靜脈注射 Enhertu ，劑量為5.4 mg/公斤)，直到出現不可耐受的副作用或是病況惡化。

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