陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第14集YouTube首播公告:

優赫得改寫HER2陽性乳癌的治療之旅-上集

影片連結: https://youtu.be/wUGdVqizBPA

2023年12月08日晚上20:00 開始

乳癌已成為全世界第一多發發的惡性腫瘤，其中HER2陽性乳癌約占15%-20%。1998年，標靶藥物Trastuzuma( 曲妥珠單抗)的出現正式改寫了HER2陽性乳癌患者的命運。新型HER-2之ADC(抗體-化療複合體藥物)的優赫得(Enhertu/Trastuzumab derutexan/德曲妥珠單抗/T-DXd）正是可以用於治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳癌患者，再次改寫HER2陽性乳癌的治療之旅，點燃了HER2陽性乳癌的新願景。優赫得目前還繼續朝著原本定義的非HER2 陽性乳癌的挑戰旅途，以及HER2陽性乳癌的術後或術前之輔助性療法，不斷朝著治癒乳癌的道路探索前行。

早在1913年，德國Paul Ehrlich教授提出了“魔法子彈（Magic Bullet）”的概念，於是ADC藥物的設計理念由此而來，由高度特異性和親合性的單株抗體、搭配穩定的連接子接合著高效細胞毒殺的載藥(也就是化療)。這三個部分構成的ADC可以兼具有標靶與化療的雙重特色，可以把抗癌藥物精準帶到癌細胞裡面釋放，進而切斷癌細胞內的有效連結。研究也證實理想的連接子在ADC藥物中起著關鍵的作用，因為它的特性會大大地影響了這些藥物的治療指標、療效和藥代動力學。穩定的連接子可以維持ADC在血液循環中的藥物濃度，並且在細胞毒性藥物到達靶點之前不會釋放，從而導致最小的脫靶副作用，從而提高ADC藥物的安全性。

而在1993年，有個ADC研發藥物 BR96-Dox 上市，後來因技術原因導致的免疫原性和脫靶的副作用導致其最後走向失敗。

於2000年，第一代ADC藥物雖得以在臨床應用，但連接子的不穩定使之過早會裂解、且穩定性較差。但在2013年，首個抗HER2 ADC藥物T-DM1以第二代ADC之姿上市，其連接子雖為不可裂解，但增加了藥物的穩定性，且不具備旁觀者效應，有效的載荷(也就是抗體藥物比例)較低，抗癌作用則是相對有限。

作為新一代ADC代表的優赫得，則進行進一步的優化，攜帶更有效能的細胞毒載荷化療藥物、更高藥物抗體比（DAR）和更合適且可以裂解的連接子。

優赫得的單株抗體部分由HER-2標靶藥物Trastuzumab所組成 、以及包含有細胞毒殺之化療藥物部分則是由拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan(DXd），且透過四胜肽的可裂解連接子聯結Trastuzumab而成。其抗體部分與HER-2標靶藥物Trastuzumab的氨基酸序列一致，所以優赫得與HER2蛋白的結合力和抗體依賴性細胞所介導的細胞毒殺作用（ADCC）不受影響。而其連接子部分為可裂解的連接子，疏水性低，可以在血液循環中保持穩定，優赫得在血漿中21天的脫落率僅僅約2%；然而當優赫得被腫瘤細胞內吞後，可以透過溶酶體蛋白酶特異性地識別並切割以及釋放其所攜帶的細胞毒殺性載藥，因而可以降低了脫靶的副作用。其所攜帶的細胞毒殺性載藥為拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan ，deruxtecan本身的抗腫瘤活性是化療藥物irinotecan的活性代謝產物SN-38的10倍活性，約為化療藥物irinotecan的1000倍活性；高藥物抗體比（DAR）又進一步提高了優赫得的抗腫瘤活性，優赫得在設計中採用的半胱氨酸做為偶聯的方式也保證了優赫得的藥物抗體比呈現出高度均一性；且所攜帶的細胞毒殺性載藥deruxtecan與目前乳癌常用的化療藥物之作用機制不同，可以有效避免交叉抗藥性的發生。此外，由於deruxtecan 具有良好的細胞膜滲透性，可以滲透到HER-2乳癌細胞之外，衝分發揮旁觀者的旁殺效應，對於HER-2作用的乳癌細胞周圍的非HER-2陽性之乳癌細胞細胞也產生殺傷作用，有效克服腫瘤的異質性。

DS8201-A-J101早期的研究

2015年，優赫得的首個臨床研究——DS8201-A-J101研究正式啟動。該研究為開放、多中心、非隨機性的第一期臨床試驗，研究分為劑量遞增和劑量擴展兩個階段。該研究初步結果於2017年美國臨床腫瘤醫學會ASCO的年會大會公佈，DS8201-A-J101研究也並分別於2017年、2019年在The Lancet Oncology期刊上正式發表了劑量遞增階段資料和劑量拓展的HER2陽性乳癌的對列資料。劑量遞增階段結果顯示優赫得在23例可評估的HER2表達患者中（其中有6例為HER2低表達），治療有效率為43%，疾病控制率為91%。且該研究中的，優赫得並未達到最大耐受劑量，且顧慮到臨床實際應用的療效與安全性，確定了優赫得的5.4mg/kg或6.4 mg/kg作為2期研究的推薦劑量。而於劑量擴展階段結果顯示，115例晚期HER2陽性乳癌患者在既往接受過中位7線治療後使用優赫得，其中111例可以評估患者中的治療有效率為59.5%，疾病控制率為97.3%，中位緩解持續的時間可以長達20.7個月，中位疾病控制時間更長達22.1個月，顯示了優赫得極為強大的抗HER2乳癌潛力。

根據DS8201-A-J101早期的研究結果，在2017年8月30日，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次授予優赫得通過突破性療法的認證，可以用於先前接受過trastuzumab和pertuzumab的治療，並且在接受T-DM1治療後出現疾病仍然惡化的HER2陽性、局部晚期或轉移性乳癌患者。

DESTINY-Breast01研究

2017年，在DS8201-A-J101研究的基礎上，開展了第二期、開放性、單臂、的多中心臨床試驗DESTINY-Breast01。該研究主要針對先前接受過過T-DM1治療的HER2陽性晚期乳癌患者，探索優赫得的藥物代謝動力學、劑量探索和療效安全性兩部分的資料。2018年聖安東尼奧乳癌醫學會議展示了DESTINY-Breast01研究的藥代動力學和劑量探索結果，在對優赫得5.4mg/kg、6.4 mg/kg和7.4mg/kg的探索中發現隨著劑量增高，患者因治療的疾病控制時間延長，最終在平衡安全性和療效的基礎上，確定推薦劑量為5.4 mg/kg。

2020年在新英格蘭醫學期刊上刊登了DESTINY-Breast01研究的療效和安全性結果，顯示在184例接受T-DXd推薦劑量為5.4 mg/kg治療的HER2陽性乳癌患者中，過去已經接受過的治療中位為6線，治療有效率達到60.9%，疾病控制率為97.3%，中位的緩解持續時間為14.8個月，疾病控制時間為 16.4個月，這是HER2陽性乳癌後線治療中前所未有的成績。

2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會公佈了DESTINY-Breast01研究的最終結果，在中位追蹤了26.5個月後，治療有效率達到62%，疾病控制時間長達19.4個月，整體存活時間長達29.1個月。

2022年於Cancer Discovery期刊上進一步揭示了DESTINY-Breast01研究中腦轉移亞組的資料。在24例屬於穩定性腦轉移患者中，治療有效率為58.3% 疾病控制時間長達18.1個月，與研究中的總體人群之療效結果相當。在15名入組時可以評估的腦轉移患者中，患者顱內腫瘤的治療有效率達到 47.1%，疾病控制率更是高達88.3%，優赫得的傲人成績，從而改寫了HER2陽性乳癌腦轉移治療策略。於2019年12月FDA正式核准了優赫得的首個適應症：用於治療過去已經接受過至少兩種抗HER2治療的HER2陽性晚期、轉移性乳癌患者。

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