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FLAURA2研究證實 Osimertinib合併化療有望成為非小細胞肺癌一線治療的新選擇

影片連結: https://youtu.be/WvX572nf9GA

2023年11月23日晚上20:00 開始

EGFR-標靶藥物是EGFR突變晚期非小細胞肺癌的第一線標準治療，主要是因為FLAURA臨床試驗的研究結果證實，相較於第一代EGFR-標靶藥物，

第3代EGFR-標靶藥物Osimertinib (Tagrisso，泰格莎，奧希替尼)更可以顯著改善EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的預後，確立了Osimertinib為非小細胞肺癌一線治療的首選地位。但是過去的研究提示，合併化療可以增強第一代EGFR-標靶藥物療效，而一項第二期OPAL臨床試驗的單臂研究也證實化療或可以增強第3代EGFR-標靶藥物Osimertinib的療效。然而第3代EGFR標靶藥物Osimertinib合併化療的可行性和安全性尚未在隨機對照性的大規模試驗中進行研究驗證。為此，研究者設計了三期臨床試驗FLAURA2的研究評估Osimertinib合併化療對比於Osimertinib單藥用於EGFR突變晚期非小細胞肺癌的療效及安全性，並在2023年9月11日世界肺癌大會(WCLC)會議上公佈了最新分析結果。FLAURA2三期臨床試驗的結果在2023年WCLC大會上，由美國Dana-Farber癌症研究所的Pasi A.Jänne教授公佈了FLAURA2的研究最新結果。

FLAURA2是一項隨機對照、開放標籤、全球多中心的三期臨床試驗，收錄587位局部晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌患者，按照1:1比例、隨機入組接受Osimertinib合併化療(含鉑雙藥化療)或Osimertinib單藥治療。主要終點為研究者評估的中位疾病控制時間(PFS)，次要終點包括整體存活時間(OS)、治療有效率(ORR)、腫瘤緩解持續時間(DoR) 等。

FLAURA2三期臨床試驗的結果顯示，研究者評估的Osimertinib合併化療組中位PFS比起單藥治療組，可以顯著延長8.8個月(從16.7月增加至 25.5月; 風險比為0.62)，兩組間有顯著的統計學差異，達到了FLAURA2的主要研究終點。獨立評審委員會評估的PFS觀察到相似程度的改善(延長9.5個月)。在所有預先設定的亞組分析，均觀察到具有臨床意義的中位疾病控制時間上的改善。研究者評估的治療有效率分別為83%與76%。Osimertinib合併化療組與單藥治療組的嚴重等級的副作用則分別為 64%與27%。整體存活時間資料尚未成熟到可以分析的階段(27%)，但Osimertinib合併化療組已觀察到良好的總體生存期的優勢。Osimertinib合併化療，有望成為EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的更優的一線治療選擇。

FLAURA2研究本次最為亮眼的資料是有顯著的是中位疾病控制時間大幅度的改善。相較於現今的一線標準治療Osimertinib單藥，Osimertinib合併化療組中位PFS延長近了10個月。與以往的臨床研究比較，這是極少見到如此長的PFS的改善，中位疾病控制時間大幅度的改善，確實令人印象深刻。

該研究第二個令人印象深刻之處在於Osimertinib合併化療組對於肺癌腦轉移病灶的療效。相較於無腦轉移的患者，同時有肺癌腦轉移患者的亞組使Osimertinib合併化療的獲益更為顯著（中位疾病控制時間的風險比為0.47，而無腦轉移的患者為0.75），可減少腦轉移患者53%的疾病進展或死亡風險。

此外，過去FLAURA研結果顯示，使用3代EGFR標靶藥物Osimertinib或第一代EGFR-標靶藥物，對EGFR 21外顯子L858R基因突變患者的總體生存期並無顯著的影響。而在FLAURA2研究中，Osimertinib合併化療對比Osimertinib單藥，其疾病惡化風險還更可以降低37%，揭露Osimertinib合併化療有望可以更進一步改善L858R基因突變患者的總體生存期。

而安全性問題，在FLAURA2研究中，Osimertinib合併化療組患者接受Osimertinib合併化療(含鉑雙藥化療)4個療程後，後序接受Osimertinib合併pemtrexed的單藥化療的維持治療持續1-2年。在這種較高強度的治療方案下，Osimertinib合併化療組的副作用發生率較高，包括嚴重的不良事件，甚至導致治療中斷。Osimertinib合併化療治療方案的血液學毒性，嚴重的貧血發生率由對照組的1%增加到20%，提示Osimertinib合併化療治療方案在追求療效增加的同時，也會出現更高的不良事件發生率。根據過去的臨床經驗， Osimertinib的單藥治療過程中，也會出現血液學毒性。FLAURA2研究資料提示，Osimertinib合併化療治療方案可能需要更積極地針對血液學毒性的對症支持治療。

另一個值得關注的問題是總體生存期的獲益與中位疾病控制時間延長的獲益之間的關係。過去的經驗，聯合治療方案中如果選用的方案是兩種毒性較弱或藥物，我們需要重點關注聯合方案的中位疾病控制時間延長的獲益。與之相對，聯合治療如果選用的是兩種毒性較強的藥物，則更需要關注聯合方案的延長總體生存期的獲益。而聯合藥物的治療方案能夠產生顯著總體生存期獲益的前提是兩條存活曲線在早期研究的追蹤階段時即已經有所分離。本次公佈的FLAURA2研究資料中雖然總體生存期的資料不成熟，然而Osimertinib合併化療治療方案與Osimertinib 單藥治療組的兩組之存活曲線幾乎重疊，提示日後Osimertinib合併化療治療方案組產生顯著的總體生存期延長的可能性較小。

如果Osimertinib合併化療治療方案有顯著的延長總體生存期之獲益，Osimertinib合併化療治療方案無疑將會成為EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者新的一線治療標準方案。如果Osimertinib合併化療治療方案不能帶來顯著的延長總體生存期之獲益，我們則需要思考Osimertinib合併化療治療方案的最佳適用人群，或許合併腦轉移或者EGFR 21外顯子L858R突變的患者更適合是比較接受該Osimertinib合併化療治療方案。此外，讓我們拭目以待更長追蹤時間後，各亞組的總體生存期之資料，以明確更適合Osimertinib合併化療治療方案的人群。

首先，可以肯定的是，我們是有需要Osimertinib合併化療治療方案，並不斷探索新的合併治療的方案。因為 Osimertinib單藥治療有效率有限，迄今為止第三代EGFR-標靶藥物用於第一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的中位疾病控制時間均為20個月左右，治療有效率約為75%，且都存在著有一定的安全性問題。也就是第三代EGFR標靶藥物的療效還是有其極限，所以需要對其進行改進，其中一種改進方法便是進行Osimertinib合併治療。除了將第三代EGFR-標靶藥物與化療聯合，其他聯合治療方案也值得繼續探索，例如合併抗血管生成標靶藥物。

此外，使用Osimertinib合併MET標靶的治療方案用於MET擴增或過表達非小細胞肺癌的研究也正在進行中。然而我們更需要精準地選擇Osimertinib合併治療方案的所適用人群，例如有共同突變，存在了某些共突變的患者可能更適用于特定的Osimertinib合併治療方案。

FLAURA2研究結果：如果診斷為有EGFR突變的晚期非小細胞肺癌，用第三代藥Osimertinib合併化療，能夠將Osimertinib的抗藥發生時間延後了10個月左右，這種Osimertinib合併化療的優勢明顯地於有腦轉移或21外顯子基因突變的患者。但仍然有下列幾個問題值得思索：

首先，要清楚的是Osimertinib合併化療所帶來10個月的疾病控制時間延長的獲益，是需要冒著同時接受化療可能會有更高副作用的代價，而且用藥也不方便，患者需要每3周到醫院進行化療，一直到疾病進展。

Osimertinib合併化療對延長總體生存期的療效，似乎不是很樂觀；

Osimertinib合併化療後出現的抗藥機制目前仍是不太清楚，且化療的提前使用有可能會限制了之後的許多治療；

可能Osimertinib合併化療會讓一些亞組適合這種治療，遺憾的是這兩個明顯獲益的亞組並非是試驗之前就已經設定，減弱了統計效能和證據強度；

醫生和患者是否接受這種Osimertinib合併化療的模式？畢竟醫病雙方最需要的是高療效、低副作用、方便的治療模式！

所以Osimertinib合併化療的模式成為晚期EGFR突變晚期肺癌新的治療模式，應該是為時尚早，亟需要有總體生存的研究結果才能證實。將其作為一線標準治療的選擇之一，目前可以考慮Osimertinib合併化療特別是用於腦轉移或21外顯子基因突變的病人。

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