”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第51集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

認識抗體偶聯藥物（ADC）-優赫得®（ENHERTU，德曲妥珠單抗)(大中華健康版)

影片連結: https://youtu.be/95LTB_ifSZo

2023年07月01日晚上20:00 開始

通常標靶治療都是尋找腫瘤細胞上高表達而人體正常低表達的靶點，這樣的藥物就會主要作用在癌細胞身上，對人體損害小；化療藥物一般對癌細胞和正常細胞無差別攻擊，所以療效雖好但副作用大。如果兩者優點結合在一起，設計出來的藥物就是抗體偶聯藥物（ADC）藥物。

優赫得是目前最新第三代ADC藥物，目前核准用於轉移性HER-2陽性的胃癌、乳癌(甚至已經取代恩美曲妥珠單抗T-DM1的二線治療角色)，以及HER-2突變的晚期非小細胞肺癌。其具有獨特的強效載藥DXd（deruxtecan），抗腫瘤活性約是傳統化療藥物伊力替康的1000~10000倍。且與乳腺癌常用化療藥物的作用機制不同，能夠有效避免交叉耐藥性。

另外，優赫得的旁觀者效應讓其可以在HER2低表達患者中也顯示出良好的抗腫瘤作用（乳癌其他抗HER2治療藥物暫未發現可使用在HER2低表達患者中）。

在新一代ADC藥物中，優赫得從眾多ADC藥物中脫穎而出，主要是基於其獨特的結構設計和強效的抗腫瘤作用機制(本影片將會一一介紹)。

首先優赫得的抗體部分，優赫得的抗體部分為曲妥珠單抗，研究表明優赫得不會因為偶聯其載藥(payload)deruxtecan而影響其結構中曲妥珠單抗的HER2結合力及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。

其次在優赫得的連接子和單抗的連接技術方面，優赫得採用鏈間半胱氨酸進行偶聯，該偶聯技術讓其藥物抗體比（DAR）最大化，為8。理論上，更高的DAR意味著優赫得會讓更多載藥進入腫瘤細胞，產生更強的抗腫瘤作用，而既往ADC藥物的DAR通常為2-4(例如T-DM1就止有3.5)，主要是受限於高DAR會增加藥物的疏水性以及可能存在較多的裸抗體會去競爭性結合HER2。然優赫得通過連接子技術的優化，不僅讓優赫得在血液中高度穩定，脫落率極低，並且有效降低疏水性，實現DAR高達8的同時，並不至於影響代謝速率。因而，其穩定性和均一性均得到了較優質的表現。

並且，基於可裂解的連接子，優赫得的載藥釋放過程簡單，進入細癌胞後只需經溶酶體的組織蛋白酶去識別連接子的位點後，並完成切割後即可釋放載藥，相較於不可裂解的連接子(T-DM1就屬於這類)，則需在溶酶體內將ADC之抗體部分完全降解後，才能釋放出連接子上的載藥複合物。

優赫得的連接子效率更高，優赫得在抗體與藥物的偶聯方式上，優赫得做到了更加均勻，每個抗體上都是裝滿載藥 “化療核彈” 的重武裝軍隊，其他的ADC與其對比，就好像是輕武裝的遊擊部隊一樣。

此外，優赫得攜帶了獨特的強效、高爆破性的載藥deruxtecan，抗腫瘤活性約是傳統化療藥物irinotecan的1000~10000倍。且deruxtecan與乳癌常用化療藥物的抗癌作用機制不同，能夠有效避免交叉耐藥。並且組織蛋白酶酶切除連接子後的自脫氨化設計，使得隨之釋放出的載藥deruxtecan具有高強度的細胞膜滲透性，可以發揮強效的旁觀者效應，積極撲殺HER-2陽性癌細胞周遭的HER-2陰性癌細胞基於此，也因此讓其在HER2低表達的腫瘤模型中也顯示出良好的抗腫瘤作用。

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