2015年Science期刊刊載了兩篇文章，似乎告訴我們，某些腸道細菌可以促進抗腫瘤免疫反應，並且對免疫檢查點抑制劑之治療反應產生很重要的影響。

美國芝加哥大學Sivan等人對微生物影響PD1（程式性細胞死亡蛋白1）之通路抑制劑的治療作用進行了研究。

研究人員將表達SIY抗原的小鼠B16黑色素瘤細胞（B16.SIY）接種至實驗老鼠的皮下，這些老鼠分別來自兩種不同品系JAX或TAC。令人感到十分有趣的是，TAC小鼠體內的黑色素腫瘤比起JAX小鼠的腫瘤生長速度較快。深入探討分析其原因，原來是JAX小鼠腫瘤中有較高水平的干擾素γ與針對SIY之特異性CD8^＋T細胞有顯著的浸潤。

但如果將JAX和TAC小鼠共同飼養一段時間後，腫瘤生長速度竟然不再有差異，那是因為研究人員將JAX小鼠的腸道細菌移植到TAC小鼠之後，TAC小鼠身上的腫瘤生長速度因此而減慢，並可觀察到於TAC小鼠腫瘤中針對SIY之特異性CD8^＋T細胞有更多且顯著的浸潤。而TAC小鼠的腸道細菌移植到JAX小鼠之後，根本就不會促進JAX小鼠的腫瘤生長，所導致的腫瘤生長速度沒有差異。研究結果表明，JAX小鼠的腸道細菌確實能夠促進CD8^＋T細胞所介導的抗腫瘤免疫反應。

接下來，研究人員又對JAX小鼠之腸道細菌是否能夠影響PD-L1抑制劑之治療反應進行了研究。結果顯示，經PD-L1抑制劑治療之後，JAX老鼠之腫瘤相對於TAC老鼠之腫瘤生長較慢，JAX老鼠身上之抗腫瘤免疫反應也較強。如果TAC小鼠接受JAX小鼠腸道細菌的補充和PD-L1抑制劑共同治療，此時腫瘤生長速度比單用PD-L1抑制劑治療時更慢，並伴隨腫瘤周圍中針對SIY之特異性CD8^＋T細胞有更多且顯著的浸潤。

更深入的分析顯示，腸道細菌的一些雙歧桿菌與腫瘤中浸潤的SIY之特異性CD8^＋T細胞所媒介的抗腫瘤免疫反應有顯著相關性，在TAC小鼠接受JAX小鼠糞便材料中的腸道細菌移植後，其體內的雙歧桿菌可以增加400餘倍；造成TAC小鼠口服這些雙歧桿菌後，其腫瘤生長速度明顯減緩，還發現腫瘤中之特異性CD8＋T細胞浸潤增多。這應該與腸道細菌之雙歧桿菌可以促進樹突狀細胞的啟動，進而增加抗原提呈作用，與啟動特異性CD8^＋T細胞有高度關聯性。

另一項研究則是由法國Vétizou實驗室所進行的，研究了腸道微生物對CTLA4（細胞毒殺型T淋巴細胞相關抗原4）抑制劑治療效果的影響。

研究人員將表達抗原卵清蛋白的MCA205肉瘤細胞（MCA205.OVA）接種至同源小鼠的皮下，這些小鼠是無特定病原體（SPF）或無菌（GF）級。給予這些小鼠CTLA4抑制劑治療，發現SPF等級的小鼠體內之肉瘤生長速度呈現減緩的趨勢，而GF小鼠的腫瘤生長則不受影響。

給予SPF小鼠廣效抗生素（會因此殺死腸道微生物）的治療，反而因此削弱了CTLA4抑制劑治療對腫瘤生長的抑制作用，因此可以證明腸道微生物確實參與了對CTLA4抑制劑治療的療效。進一步分析發現，CTLA4抑制劑治療使得SPF小鼠的糞便樣品中之腸道細菌，例如:擬桿菌和伯克氏菌水平降低，而梭菌菌群的水平反而升高。

而當給予廣效抗生素治療後的小鼠後，補充脆弱擬桿菌和洋蔥伯克氏菌製劑後，CTLA4抑制劑對肉瘤腫瘤抑制的治療作用又可以得到恢復。目前知道脆弱擬桿菌的脂多糖，可以誘導固有層中CD11b⁺樹突狀細胞的動員和啟動，進而促進腫瘤引流淋巴結中的TH1免疫反應。

接下來，研究人員對25名轉移性黑色素瘤患者接受CTLA4抑制劑Ipilimumab前後的糞便樣品，進行了細菌菌群的分析，並將糞便樣品分為A、B、C三類，其中B和C類糞便中的擬桿菌水準較高，而經Ipilimumab治療後，出現表現為C類糞便的患者數目增加。如果將C類糞便移植至GF荷瘤小鼠體內，可觀察到CTLA4抑制劑治療對腫瘤生長有顯著的抑制作用，以及脆弱擬桿菌在腸道黏膜的集落出現。

以上這些資料令人深感意外，目前正夯的免疫檢查點抑制劑之治療藥物，竟然與腸道益生菌息息相關，而且似乎是重要的好幫手。提供益生菌便可以提高免疫檢查點抑制劑藥物的抗腫瘤免疫反應，這種策略的願景是令人期待的，因為腸道益生菌不只安全性極高，更重要的是價格絕對是平民化的。但是，免疫抗癌之前路漫漫，尚需要更多的研究來證實在許多不同癌症患者中有相同樣的現象和機制存在，即使在動物實驗中已經觀察到的腸道益生菌能夠促進所有患者的抗腫瘤免疫反應。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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